乳がんにおける新世代の内分泌療法：臨床的観点

npj 乳がん第 9 巻、記事番号: 20 (2023) この記事を引用

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19 オルトメトリック

メトリクスの詳細

抗エストロゲン療法は、早期および進行期のホルモン受容体 (HR) 陽性乳がんの治療の重要な要素です。この総説では、いくつかの抗エストロゲン療法の最近の出現について論じており、その一部は内分泌抵抗性の一般的なメカニズムを克服するように設計されています。新世代の薬剤には、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、経口投与型選択的エストロゲン受容体分解薬（SERD）に加え、完全エストロゲン受容体拮抗薬（CERAN）、タンパク質分解標的キメラ（PROTAC）、選択的エストロゲンなどのよりユニークな薬剤が含まれます。受容体共有結合アンタゴニスト（SERCA）。これらの薬剤は開発のさまざまな段階にあり、初期および転移の両方の設定で評価されています。各薬剤の有効性、毒性プロファイル、完了済みおよび進行中の臨床試験について議論し、最終的に薬剤の進歩に影響を与えた薬剤の活性と研究対象集団における重要な違いに焦点を当てます。

エストロゲン媒介シグナル伝達経路を標的とする抗エストロゲン療法は、エストロゲン受容体 (ER) および/またはプロゲステロン受容体 (PR) を発現する初期および進行期の乳がんの治療に不可欠な要素です1,2。 ER は、DNA 結合ドメイン (DBD)、リガンド結合ドメイン (LBD)、転写活性化機能ドメイン 1 (AF1) および 2 (AF2) から構成されるステロイドホルモン核内受容体です。活性化された ER は、DBD または他の転写因子との相互作用を通じて、DNA 内のエストロゲン応答エレメント (ERE) と相互作用します 3。 ER の発現は正常な乳管上皮および浸潤性乳がんで発生し、免疫組織化学を使用して腫瘍組織における ER および PR 発現の程度を半定量的に測定できます 4。すべての乳がんの約 70% は ER および/または PR 発現を示すため、一般に「内分泌療法」(ET) とも呼ばれる、エストロゲンシグナル伝達経路を標的とする薬剤に対して感受性が高い可能性があります5。

過去 30 年間、ER 陽性転移性乳がん（MBC）の治療のための ET には、一般的に選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM、経口タモキシフェンなど）、アロマターゼ阻害薬（AI、経口アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンなど）が含まれてきました。、および選択的エストロゲン受容体分解剤/ダウンレギュレーター（SERD、例えば筋肉内フルベストラント）。タモキシフェン、AI、または卵巣機能抑制と AI も、局所疾患の一次外科治療後の補助療法として使用すると、再発リスクを軽減するのに効果的です。注目すべきことに、AI はタモキシフェンと比較して優れた有効性を示しており、これはおそらくタモキシフェンのアゴニスト活性がその有効性を制限しているためであると考えられます 6,7。 CDK 4/6 阻害剤と ET の併用は、アロマターゼ阻害剤 (AI) に追加するかどうかにかかわらず、ER 陽性 MBC の客観的奏効率 (ORR)、無増悪生存期間 (PFS)、および全生存期間 (OS) を改善することが示されています。 AI8、9、10、11、12、13の進行または再発後の第一選択ETまたはフルベストラントの第二選択ETとして。 CDK 4/6 阻害剤アベマシクリブも、再発リスクが高い局所疾患を有する患者の補助 AI 療法に追加すると、再発リスクを軽減することが示されています 14。転移状況において、PI3K-AKT-mTOR 経路を標的とする薬剤、具体的には mTOR 阻害剤エベロリムスおよび PI3K 阻害剤アルペリシブと併用した ET は、ET 単独と比較して PFS の改善を実証しました 15,16。

ほとんどの ER 陽性乳がんは ET の恩恵を受けていますが、一部の乳がんは、MBC に対する ET 開始から 6 か月以内の疾患進行、または早期乳がん (EBC) に対するアジュバント ET 開始から 2 年以内の再発として定義される、一次固有耐性を示すものもあります。二次内分泌抵抗性は、MBC に対する ET の開始後 6 か月以上の進行として定義され、最終的にはほとんどの患者で発症します。補助 ET を受けているが、最初の 2 年後または補助 ET 終了後 1 年以内の再発も、一般に獲得された二次抵抗性として特徴付けられます 5,17。 AI 治療に対する二次耐性は、ERα18 のリガンド非依存性活性化をもたらすエストロゲン受容体 1 (ESR1) のリガンド結合ドメインの変異と関連していることがよくあります。 ESR1 変異は、MBC の AI 療法を受けている患者の最大 50% とアジュバント ET を受けている患者の一部で発生しており、循環腫瘍 DNA (ctDNA) を同定するアッセイを使用して血液によって検出される可能性があります 19。 ESR1 変異は他のゲノム変化と同時に発生することが多く、これらは集合的に予後不良に関連します 20。 PADA-1 試験で説明されているように、ベースライン ESR1 変異があり、MBC に対して AI および CDK 4/6 阻害剤療法を受けている患者では、中央値 15.6 か月で ctDNA に基づいて最大 27% で ESR1 変異が増加する可能性があります 21。 ET に対する一次または二次耐性に関係する可能性のある他の耐性メカニズムとしては、ESR1 の欠失、増幅、転座、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK、CDK4/6-RB-E2F 経路の変化の活性化などが挙げられます。これは CDK4/6 阻害剤に対する耐性にも寄与する可能性があります 18。

新世代の新規抗エストロゲン療法は、これらの耐性機構の一部、特に後天性 ESR1 変異を回避し、タモキシフェンのアゴニスト活性やフルベストラントの筋肉内投与など、現在の内分泌療法の限界に対処するために設計されました。これらの薬剤には、タモキシフェン以外の SERM や新規の経口投与 SERD など、既存の薬物クラスのバリエーションが含まれます。 SERD は当初、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとして同定されましたが、プロテアソーム依存性の分解による ER レベルの低下がその有効性の原因であることが研究で確認された後、SERD はデグレーダーと呼ばれるようになりました 22。新しい抗エストロゲン薬のクラスには、完全エストロゲン受容体アンタゴニスト (CERAN)、選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト (SERCA)、ER を標的とするタンパク質分解標的キメラ (PROTAC) が含まれます。図 1 に示すように、各クラスの薬剤には異なる作用機序があります。

エストロゲンがERのリガンド結合ドメインに結合すると、活性化された構造変化が誘導され、その二量体化と核内局在化が可能になります。活性化された ER はエストロゲン応答性エレメント (ERE) と相互作用して遺伝子転写を可能にし、細胞の生存と増殖につながります。アロマターゼ阻害剤 (AI)。 AI は、アンドロゲンをエストロゲンに変換するアロマターゼを阻害することでエストロゲンの生成をブロックします。選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM)。 SERM は、エストロゲンの ER への結合を競合的に阻害します。 SERM に結合した ER 二量体は、DNA の ERE でクロマチンと相互作用します。乳房では、それらは ER 転写活性を阻害するコリプレッサー (CoR) と関連していますが、骨や子宮内膜などの他の器官組織では、コアクチベーター (CoA) と関連しており、遺伝子の転写を可能にします。選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター (SERD)。 SERD は純粋な ER アンタゴニストです。 SERD-ER複合体は核に移行することができず、ER制御遺伝子の転写を可能にする開いたクロマチン構造をとることもできません。その後、SERD-ER 複合体はプロテオソーム分解を受けます。タンパク質分解ターゲティングキメラ (PROTAC): PROTAC は、標的タンパク質 (ER) に結合するリガンドと E3 ユビキチンリガーゼに結合する別のリガンドで構成される二機能性分子です。この相互作用により、ユビキチン-プロテアソーム複合体を介した標的タンパク質のユビキチン化と分解が起こります。完全エストロゲン受容体アンタゴニスト (CERAN)。 CERAN は、核内受容体コリプレッサー (N-CoR) を動員して AF1 を不活性化し、AF2 を直接阻害することにより、ER の両方の転写活性化ドメイン (AF1 および AF2) をブロックします。選択的エストロゲン受容体共有結合アンタゴニスト (SERCA)。 SERCA は ER 上のシステイン残基 (C530) に共有結合し、ER の不活化と遺伝子転写の阻害を引き起こします。

この観点から、乳がんで評価されている新規抗エストロゲン剤について、いくつかの試験および進行中および/または計画中の無作為化第II～III相試験からの予備的または最終的な有効性と安全性の結果を含めて検討し、それらの薬剤に潜在的な効果があるかどうかを定義する。早期および進行期の乳がんの管理における役割。さまざまな薬剤を評価した第 I 相試験の結果を表 1 にまとめます。これには、単独療法としてまたは CDK4/6 阻害剤と併用した場合の推奨第 II 相用量 (RP2D) が含まれます。第 I 相または第 I ～ II 相試験におけるさまざまな新規薬剤の有効性を表 2 にまとめます。これには患者集団の特徴も含まれています。注目すべきことに、これらの試験結果のいくつかは全国会議で抄録形式でのみ発表されており、査読付き雑誌へのデータの掲載は保留中である。

転移性および限局性乳がんに関するものを含む、結果が報告されたランダム化試験を表 3 にまとめます。これらすべての試験には、ER陽性およびHER2陰性の疾患を有する患者のみが含まれていた。これらの薬剤の一部については、他のランダム化試験 (表 4) および/または非ランダム化試験 (表 5) が進行中です。

SERM は、さまざまなコアクチベーターおよびコリプレッサーの動員を通じて、細胞の種類に応じて ER アンタゴニストまたはアゴニスト活性を示します。 SERMはERの活性化機能ドメイン2（AF2）を阻害しますが、mTOR、PI3K、MAPKなどの他のシグナル伝達経路を介した活性化機能ドメイン1（AF1）を介したアゴニストシグナル伝達を可能にします。タモキシフェンは最初に承認された SERM であり、現在、ランダム化第 III 相試験に基づいて乳がんのアジュバントおよび転移の設定で広く使用されています 23,24。 AI の優れた有効性の証拠とタモキシフェンの副作用プロファイルにより、このクラスへの熱意は低下しましたが、現在他の SERM が開発中です 6,7。別のSERMであるラロキシフェンは、タモキシフェンとラロキシフェンの国立外科補助乳房腸プロジェクト（NSABP）試験で、子宮内膜がんのリスクを増加させることなく、高リスク女性の乳がん予防においてタモキシフェンと同様の効果を示しました25。トレミフェンは、タモキシフェンとほぼ同じ構造と効能を持つ SERM です。この薬は当初、副作用プロファイルの改善を可能にするために開発されましたが、研究ではトレミフェンの安全性上の利点は実証されていません 26,27。 SERM アルゾキシフェンは当初、乳房と子宮内膜の両方に対する抗エストロゲン作用を備えた有望な有効性と良好な安全性を示しましたが、第 III 相データではタモキシフェンよりも劣ることが判明し、さらなる臨床開発は終了しました 28,29。

ラソフォキシフェンは、17β-エストラジオールと同様の結合親和性と、AIs に耐性のある ER 変異乳がんモデルにおける強力な前臨床データに基づいて、他の SERM とは異なる次世代の非ステロイド性 SERM です。ラソフォキシフェンは、ラソフォキシフェン（PEARL）試験による閉経後の評価とリスク軽減において、患者の骨折と乳がんの両方のリスクの軽減を初めて実証しました31。その後、ESR1 変異体モデルにおいて、ラソフォキシフェンはフルベストラント 30 と比較して原発部位および転移部位での腫瘍増殖を阻害することが示されました。 ELAINE I (NCT03781063) は、ESR1 変異があり、以前の AI および CDK 4/6 阻害剤で進行した閉経前および閉経後の MBC 患者 103 人を対象に、ラソフォキシフェンとフルベストラントの有効性を評価しました (表 3)。結果は、フルベストラントと比較してラソフォキシフェンで PFS が数値的に改善されたことを示しました (6.04 対 4.04 か月; ハザード比 0.699、p = 0.138) が、これは統計的有意性には達しませんでした 32。 ELAINE II (NCT04432454) は、ラソフォキシフェンとアベマシクリブの併用を評価する進行中の非ランダム化第 II 相試験です (表 5)33。

SERMはERの構造と補因子の動員の変化を通じてERを阻害し、AIはエストロゲンレベルを効果的に低下させますが、ER自体の存在により腫瘍がETから逃れてERシグナル伝達経路を活性化する可能性があります。 ER 陽性乳がんの進行は、最終的には ER の直接変異、または PI3K-AKT-mTOR などのシグナル伝達経路を介した ER またはその補調節因子のリン酸化によるリガンド非依存性の活性化によって引き起こされます。 SERDは、競合的ERアンタゴニストとして機能するだけでなく、ER34のプロテアソーム依存性分解も誘導するため、SERMやAIとは異なり、これらの耐性メカニズムの一部に対処します。フルベストラントは SERD クラスのプロトタイプであり、現在 ER 陽性 MBC の治療に承認されている唯一の SERD です。フルベストラントの有望な有効性は、SERD アプローチへの関心を高め、多数の経口で生物学的に利用可能な SERD の進歩を導いています。

いくつかのランダム化試験により、フルベストラントの単剤としての有効性、およびさまざまな生物学的薬剤や標的薬剤との併用の有効性が確立されています。 5,808人の患者を含む11件の試験のメタアナリシスでは、PFS35に関して、フルベストラント500mgがフルベストラント250mg、酢酸メゲストロール、アナストロゾールよりも優れていることが判明した。第 III 相 FALCON 試験では、ET の治療歴のない ER 陽性 MBC の女性が、フルベストラントまたはアナストロゾールのいずれかに無作為に割り付けられました。 PFS の主要評価項目は、アナストロゾール群 (13.8 か月) と比較してフルベストラント群 (16.6 か月) で増加しました 36。転移性ER陽性MBC患者を対象とした第III相ランダム化試験において、フルベストラントは、CDK 4/6阻害剤、アルペリシブ、エベロリムスなどの標的薬剤と併用した場合にPFSの増加を実証した11、12、13、16、37。

特に、フルベストラントの制限には、筋肉内投与が含まれます。これにより、経口で生物学的に利用可能な代替のSERDの探索が促進され、現在、転移、アジュバント、ネオアジュバントの設定での使用を目的とした臨床試験で評価中です。ここでは、それぞれの新規 SERD の開発、毒性プロファイル、および対応する試験について説明します。

Elacestrant は、経口で生物学的に利用可能な SERM/SERD ハイブリッドであり、現時点で開発が最も進んでいます。この薬剤は、低用量では部分アゴニストとして機能し、高用量ではアンタゴニストとして機能します。受容体の占有率が増加すると分解が起こり、ESR1 シグナル伝達が阻害されます 38。 Elacestrant は、ESR1 変異を含む乳がん患者由来異種移植片 (PDX) モデルにおいて抗腫瘍活性を初めて実証しました 39,40。これらの前臨床研究は、重度の前治療を受けた ER 陽性 MBC 患者におけるエラセトラント単独療法の第 I 相研究の基礎を形成しました。この薬剤は抗腫瘍活性と忍容性を示し、試験では RP2D を 1 日 1 回 400 mg で確立し（表 1）、最も一般的な副作用は吐き気、疲労、嘔吐、食欲不振、関節痛でした 41。客観的反応は患者の19.4%で観察され、そのうち少なくとも半数はフルベストラント治療歴（54%）、CDK 4/6阻害剤（52%）、およびESR1変異（50%、表2）を有していた。

続く第III相EMERALD試験（NCT03778931）には、以前のCDK 4/6阻害剤治療、1～2ラインのET、および1回以下の化学療法を受けたER陽性、HER2陰性MBCの閉経後患者が含まれた（表3）。合計477人の患者が、エラセトラント400mgを1日1回経口投与する群、またはフルベストラントまたはAIのいずれかを含む標準治療（SOC）内分泌単剤療法に無作為に割り当てられた。患者の約 48% に検出可能な ESR1 変異がありました。その結果、エラセトラント投与を受けた意図治療（ITT）集団の12カ月PFS率は22.3％で、PFSが延長したのに対し、エラセトラント対SOC投与患者では9.4％、ハザード比（HR）は0.70（0.55～0.88）であったことが明らかになった。）。 HR 0.55（0.39-0.77）のESR1変異を有する腫瘍を有する患者のサブグループでは、より大きな利益が観察された。注目すべきことに、この研究における絶対的なPFS利益は小さく（集団全体で2.8ヶ月対1.9ヶ月）、これは両治療群の大多数の患者で急速な進行が起こり、その後PFS曲線が分岐したことに起因すると考えられる。事前に指定された最終PFS解析時に実施された中間OS解析（死亡149人）では、集団全体（HR 0.75、95％CI：0.54～1.04、p = 0.08）およびESR1変異体集団（HR 0.59）でエラセトラントを支持する傾向が明らかになった。、95% CI: 0.36–0.96、p = 0.03)、ESR1 非変異集団ではそうではありませんでした (HR 0.92、95% CI: 0.59–1.42、p = 0.69)。最終的な OS 分析は、研究対象集団の約 50% が死亡した時点 (死亡数 239 人) になると予想されます。安全性に関しては、エラセトラント群の患者の 27% が、吐き気、腰痛、ALT 増加などのグレード 3/4 AE を経験しましたが、SOC 群では 20.5% でした。治療に関連した死亡はありませんでした42。

EMERALDは、CDK 4/6阻害剤による治療歴のあるMBC患者を対象に、SOC内分泌療法に対する経口SERDを評価する最初の第III相試験であった。 ESR1 変異のあるサブセットにおける反応の規模がより大きいことは、この薬剤および他の新規抗エストロゲン剤の予測バイオマーカーとして ESR1 が使用できる可能性を強調しています。 2023年1月、米国食品医薬品局（FDA）は、少なくとも1系統のETを受けたER陽性、HER2陰性、ESR1変異MBC患者に対するエラセトラントを承認した。 Elacestrant は現在、脳転移患者 (NCT04791384) および Ki67 の変化を評価することによる術前設定 (NCT04797728、表 5) においてアベマシクリブとの併用で評価されています 43,44。

ジレデトラントは、単剤として、および PDX モデルで CDK 4/6 阻害剤と組み合わせて抗腫瘍活性を初めて実証した、もう 1 つの経口で生物学的に利用可能な SERD です 45。その後の第I相a/b試験（NCT03332797）では、24カ月以上の補助ET投与中に疾患が再発したER陽性MBCの閉経後患者を対象に、ジレデストラント単独療法（1日30mg経口）とパルボシクリブとの併用療法（1日100mg）を評価した。または、6か月以上の以前のETおよび2ライン以下の治療後の進行（表1）。薬剤耐性と臨床活性は、単剤およびパルボシクリブとの併用で観察されました。ギレデストラント単独療法で最も一般的な AE には疲労、関節痛、吐き気が含まれ、グレード 3 の AE が発生した患者はわずか 5% でした。注目すべきことに、7% に徐脈が見られましたが、これらはグレード 1 ～ 2 のイベントでした。併用療法を受けた患者のうち、57% にグレード 3 以上の AE が発生し、その中で最も一般的なのは好中球減少症でした。 85 人の患者のうち 13% がグレード 1 の無症候性徐脈でした 46、47、48。有効性の観点から見ると、ORRは、ギレデトラント単剤投与群では41人の患者で20%であり(表2)、ギレデストラントとパルボシクリブの併用群では44人の患者で38%でした。 CBRは、単独療法を受けた患者41名と併用療法を受けた患者48名でそれぞれ54％と81％であった。 21 人の患者からの治療前および治療中のペアの生検では、サイクル 2 8 日目の遺伝子発現解析で測定したところ、ER、PR、Ki67、および ER 経路活性の一貫したダウンレギュレーションが示されました。患者 36 人中 34 人 (94%) でベースラインが検出可能でしたctDNA ESR1 レベルは、4 週間の治療後に減少しました 47,49。

第 I 相試験におけるギレデストラントの活性の促進により、転移性および初期段階の設定におけるいくつかの第 II/III 相試験が行われました。 acelERA（NCT04576455）は、ER陽性、HER2陰性、進行/MBCで卵巣機能抑制（OFS）を受けている閉経後および閉経前の女性で、1回の治療を受けている閉経後および閉経前の女性を対象に、ジレデストラントの有効性と安全性と医師の選択によるETの有効性と安全性を評価するランダム化第II相試験であった。 -以前に2種類の全身療法を受けており、そのうち少なくとも1つはETであった（表3）。追跡期間中央値7.89カ月の303人の患者を対象とした中間解析では、ESR1変異サブグループでは有意ではない利益傾向がみられたものの、集団全体ではPFSに有意な改善は見られなかった（PFS中央値5.3対3.5カ月、HR） 0.60 [CI: 0.35–1.03]、p = 0.06)50。

persevERA (NCT04546009) は、ER 陽性 HER2 陰性 MBC 患者を対象に、一次治療でギレデストラントおよびパルボシクリブとレトロゾールおよびパルボシクリブの有効性および安全性を評価する進行中の第 III 相二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（表4)51．エキセメスタンおよびエベロリムスと比較して、ギレデストラントおよびエベロリムスの有効性を評価する第III相ランダム化evERA試験(NCT05306340)も進行中である(表4)52。ランダム化アンブレラ試験（NCT04802759）では、特に CDK 4/6 阻害剤、イパタセルチブ、イナボリシブ、エベロリムス、サムラシクリブと組み合わせたギレデストラントの有効性が評価されています（表 4）53。

初期段階の第II相coopERA BC試験（NCT04436744）では、ER陽性早期乳がん（EBC）が未治療でベースラインKi67が5％以上の閉経後女性を、14日間の期間、術前にジレデストラント群とアナストロゾール群に無作為に割り付けた。 -機会期、その後パルボシクリブに加えてETを16週間継続した（表3）。ベースラインから 2 週目までの Ki67 の変化の主要評価項目は、アナストロゾール (平均 67% の減少) と比較して、ギレデストラント (Ki67 の平均減少 80%) の方が高かった 54。 221人の患者を対象とした最終解析では、手術時のKi67抑制率がギレデストラン群で依然として高いことが示された（81％対74％）。 ORR は両群で同様でした (50% ジレデストラン対 49% アナストロゾール)55。無作為化第III相lidERA試験（NCT04961996）では、中リスクおよび高リスクのER陽性EBC患者を対象に、補助療法ジリデストランと医師が選択したETを少なくとも5年間評価する。主要エンドポイントは浸潤性無病生存期間（IDFS）であり、登録目標は4,100人の患者である（表4）56。

アンセネストラントも、いくつかの臨床試験で調査された別の経口SERDであるが、アムセネストラントとパルボシクリブを併用した治療法とレトロゾールとパルボシクリブを比較した最近の第III相試験で、レトロゾールとパルボシクリブ群の利点が実証された後、サノフィはアムセネストラントの臨床開発を中止することを決定し、その他の進行中である研究は中止されました57,58。

Camizestrant は、ESR1 変異を含む PDX モデルで腫瘍増殖抑制を示した経口 SERD です 59。第 I 相 SERENA-1 試験（NCT03616587）では、ET 1 回以上、化学療法 2 回以下の進行 HR 陽性 BC を有する OFS 治療中の閉経後および閉経前の女性を対象に、カミゼットラントの単剤療法およびパルボシクリブとの併用を調査しました（表 1）。単独療法の用量漸増段階では、毎日 25 ～ 450 mg の用量レベルで、3 人の患者がグレード 3 の QTc 延長、グレード 3 の嘔吐、およびグレード 2 の視覚障害、頭痛、および症状の組み合わせを含む用量制限毒性 (DLT) を経験しました。歩行障害、すべて用量の減量で解決しました。グレード 4 または 5 の AE は報告されませんでした。最も一般的な TRAE には、視覚障害、徐脈、吐き気、疲労などが含まれます。その後、75 mg の用量が RP2D60 として確立されました。高度に前治療を受けた集団において、カミゼトラントは単剤療法として臨床活性を示し、すべての用量レベルでORR 10%、CBR 35.3%、75 mg用量の患者ではCBR 53.3%、PFS 11.1か月でした（表2）。パルボシクリブと組み合わせて研究した場合、毒性プロファイルは全体的に 2 つの DLT (グレード 3 の QTc 延長およびグレード 2 の視覚障害) を用いたカミゼットラント単剤療法と同様であり、どちらも用量の中断と減量で解決しました 61。患者 48 名を対象とした、カミゼトラント 1 日 75 mg とパルボシクリブの用量拡大コホートの最新の分析では、ORR が 6.3%、CBR が 50% であることが明らかになりました 62。この試験では、アベマシクリブ、エベロリムス、キャピバセルチブとの併用でもこの薬剤を評価しています63。

MBC では、camizestrant を用いたいくつかの追加研究が進行中または計画されています (表 4)。 SERENA-2 (NCT04214288) は、少なくとも 1 回の ET64 後に進行した集団を対象に、3 つの用量レベルのカミミストラントとフルベストラントの有効性と安全性を比較するランダム化第 II 相試験です。転移性第一選択の臨床試験では、2件の第III相ランダム化試験が進行中である。 SERENA-4 (NCT04711252) は、パルボシクリブと組み合わせたカミゼットラントと AI およびパルボシクリブ 65 を比較しています。 SERENA-6 (NCT04964934) は、第一選択の AI および CDK 4/6 阻害剤 (パルボシクリブまたはアベマシクリブ) を少なくとも 6 か月間投与され、進行が見られず、ctDNA 分析によって ESR1 変異の存在について定期的にモニタリングされている患者を登録しています。 ESR1 変異が検出可能で疾患の進行がない患者は、AI と CDK 4/6 阻害剤を継続するか、ET をカミゼトラントに切り替えて同じ CDK 4/6 阻害剤を継続するかのいずれかに無作為に割り付けられます66。

機会窓型SERENA-3試験（NCT04588298）では、新たにER陽性EBCと診断された閉経後の女性は、手術前5～7日間、75mgまたは150mgの経口カムミストラントを受ける群に無作為に割り付けられる（表5）。この研究では、治療前および治療中の腫瘍サンプルにおけるER発現に対する薬剤の効果を評価します67。

Imlunestrant は、ESR1 野生型および変異異種移植片腫瘍の強力な阻害により、前臨床環境で有望な効果を実証した経口 SERD です。アベマシクリブ、エベロリムス、およびアルペリシブと組み合わせると相乗効果が観察されました68。第I/II相EMBER-1試験(NCT04188548)では、進行性ER陽性BCを有するOFSの閉経後および閉経前の女性を対象に、この薬剤を単剤として、またはアルペリシブ、アベマシクリブ、エベロリムス、トラスツズマブ、またはアベマシクリブとトラスツズマブとの併用で評価している。子宮内膜類内膜がん（表 5）69。免疫剤単独療法を受けている114人の患者の用量漸増および用量拡大コホートからのデータは、良好な安全性プロフィールを示し、抗腫瘍活性を促進した(表1)。 DLTは観察されませんでした。治療中に発生した有害事象（TEAE）のほとんどはグレード 1 で、吐き気、下痢、疲労、関節痛などが含まれていました。グレード 3 以上の TRAE が 7 人の患者で発生しました。有効性に関しては、ORR は 8%、CBR は 42% でした (表 2)。 ESR1 ctDNA レベルの完全なクリアランスまたは低下が、ベースライン ESR1 変異を持つ 44 人の患者の 73% で観察されました。全人口の PFS 中央値は 4.3 か月でしたが、二次免疫療法を受けている患者では 6.5 か月でした 70。 EMBER-3 (NCT04975308) は、以前に ET で治療された ER 陽性 MBC 患者を対象とした、免疫剤単独療法、研究者選択の ET、または免疫剤とアベマシクリブの第 III 相ランダム化研究です (表 4)71。

初期段階の設定では、EMBER-2 (NCT04647487) は ER 発現の変化を評価することにより、術前免疫剤の生物学的影響を研究しています (表 5)72。第III相試験であるEMBER-4は、2～5年間補助ETを受けており再発リスクが高いER陽性EBC患者を対象に、補助免疫療法と標準補助ETの利点を評価するために計画されている（表4） )70。

安全性データ (表 1) および予備有効性データ (表 2) による第 I 相または第 I-II 相評価を受けた他の薬剤がここにまとめられています。その一部には、進行中のランダム化 (表 4) および非ランダム化（表 5）臨床試験。

Rintodestrant は、タモキシフェン耐性と ESR1 変異を持つ動物モデルにおいて強力な腫瘍阻害を実証した、経口で生物学的に利用可能な新規の SERD です 73。第 I 相試験 (NCT03455270) では、ET 進行後の HR 陽性 MBC を有する閉経前および閉経後の女性を対象にリントデストラントを評価しました。用量漸増段階では、この薬剤は 18F-フルオロエストラジオール陽電子放出断層撮影法 (FES-PET) での標的への関与、忍容可能な副作用プロファイル、および重度の前治療を受けた患者における抗腫瘍活性を実証しました (表 1)74。用量拡大部分では、中央値で2種類の治療を受けた67人の患者において、ORRは5%、CBRは30%でした(表2)。この活性は、ESR1 または PIK3CA の変異状態に関係なく観察されました。最も一般的な TRAE にはほてり、倦怠感、吐き気、下痢、嘔吐が含まれ、そのほとんどがグレード 1 ～ 2 でした。重篤な TRAE には、グレード 5 の脳出血を患った患者 1 名とグレード 2 の上腹部痛を患った患者 1 名が含まれていました。 2 人の患者が TRAE により治療を中止しました。 DLT は観察されませんでした 75。この試験のパート 3 では、ET 治療歴はあるが CDK 4/6 阻害剤治療歴のない集団を対象に、リントデストラント 800 mg とパルボシクリブを毎日投与する評価を行っています。 40 人の患者の予備データでは、ORR が 5%、CBR が 60% であることが明らかになりました。この組み合わせは忍容性が高く、最も一般的な AE はパルボシクリブとリントデストラントの既知の安全性プロファイルに関連していました 76。

ZN-c5 は、経口バイオアベイラビリティが高い新規の小分子 SERD です。前臨床研究では、この薬剤は腫瘍増殖阻害をもたらし、CDK 4/6 阻害剤または PI3K 阻害剤と組み合わせると増強されました。 ZN-c5 は、フルベストラントと比較した場合、ESR1 PDX モデルにおいて有効性の増加も示しました 77。 565TiPは、ETで少なくとも6か月間奏効があった進行性ER陽性BCを有するOFS治療中の閉経後および閉経前の女性を対象に、ZN-c5の単剤療法およびパルボシクリブとの併用を評価する第I/II相試験（NCT03560531）である。 ZN-c5単剤による用量漸増コホートおよび用量拡大コホートの評価可能な被験者45名からの結果では、DLTは示されず、最も一般的なTRAEにはほてり、吐き気、疲労が含まれていました。グレード 3 の TEAE には、腹痛、高血圧、低ナトリウム血症、四肢の痛み、GGT 増加が含まれます (表 1)。この集団における有効性に関して、ORR は 5%、CBR は 38% でした (表 2)。 Zn-c5 単独療法の第 II 相試験とパルボシクリブとの併用療法の第 I 相試験が進行中です (表 5)78。 CDK 4/6阻害剤の投与歴のない患者を対象としたZN-c5とアベマシクリブの併用の第1b相試験（NCT04514159）である564TiPの募集も同様に進行中である（表5）79。

D-0502 は、ESR1 変異を持つモデルを含む PDX モデルにおいて抗腫瘍活性を持つ、経口で生物学的に利用可能なもう 1 つの SERD です80。第 I 相試験 (NCT03471663) では、HR 陽性 MBC を有する OFS の閉経後および閉経前の女性における RP2D を特定するために、D-0502 の単剤療法およびパルボシクリブとの併用療法が研究されています。用量漸増部分では、DLT は観察されず、良好な安全性プロファイルが観察されました。最も一般的な AE には、吐き気、嘔吐、下痢、疲労、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、好中球減少症が含まれます (表 1)。予備的な有効性結果では、単剤療法を受けた患者 22 名において、ORR 5%、CBR 36% が示されました (表 2)。 D-0502とパルボシクリブの併用療法を受けた13人の患者では、ORRとCBRはそれぞれ15％と77％でした。用量拡大コホートから得られる将来の有効性結果は有益となるでしょう81。

ボレストラントは、経口バイオアベイラビリティを備えたボロン酸修飾フルベストラントです。 PDX モデルにおいてフルベストラントと比較した場合、内分泌抵抗性乳がん細胞における ER の下方制御と優れた腫瘍阻害が実証されています 82。 ENZENO (NCT04669587) は、ER 陽性 MBC 患者を対象に、単剤としての ZB-716 とパルボシクリブとの併用による ZB-716 の安全性と忍容性を評価する進行中のファーストインヒト試験です (表 5)83。

PROTAC は二機能性ハイブリッドであり、ER などの特定の標的タンパク質と E3 ユビキチンリガーゼに同時に結合し、ユビキチン-プロテアソーム系を介して標的タンパク質 ER のユビキチン化と分解を引き起こします84。それらの作用機序は触媒的であるため、低曝露レベルでもタンパク質の分解を促進することができます。 PROTAC 技術は ER を標的とするために適応されており、いくつかの PROTAC が開発中であり、その中で最も進んでいるのが ARV-47185 です。 ESR1 変異を伴う PDX モデルと持たない PDX モデルにおいて、ARV-471 を毎日経口投与すると腫瘍が退縮しました 86。 ARV-471 の第 I 相ファーストインヒト試験では、2 種類以上の ET および 1 種類以上の CDK 4/6 阻害剤で進行した ER 陽性 MBC の閉経後患者が登録されました。この薬剤は DLT を伴わずに良好な忍容性を示し、最も一般的な AE は吐き気、疲労、嘔吐でした (表 1)。患者は中央値で4回の前治療を受け、高度な前治療を受けていた。全員が以前にCDK 4/6阻害剤の投与を受けており、80％が以前にフルベストラントの投与を受けていた。評価可能な患者 47 人のうち、CBR は 40% でした (表 2)87。この研究の第 II 相用量漸増部分は進行中です。この患者集団を対象とした ARV-471 とパルボシクリブの併用の第 I/II 相臨床試験 (NCT04072952) も進行中です (表 5)88。

エストロゲン受容体には、mTOR、PI3K、MAPK などのシグナル伝達経路によって活性化される AF1 と、エストロゲンリガンド自体によって活性化される AF2 という 2 つの異なる転写活性化ドメインが含まれます。 AF1 と AF2 の活性化は両方とも遺伝子転写と細胞増殖を引き起こします。 CERAN は、ER の AF1 および AF2 転写活性化ドメインの両方をブロックします。 CERAN は AF2 を直接阻害し、核内受容体コリプレッサー (N-CoR) を動員して AF1 を不活化します。これは、AF2 を阻害するが、AF1 を介した他のシグナル伝達経路を介したアゴニストシグナル伝達を可能にする SERM とは異なります 89。

OP-1250 は、SERD 誘導性 ER 分解としても作用する、経口的に生物学的に利用可能な CERAN です。前臨床研究では、OP-1250 は野生型および変異型 ER の両方の遮断、乳房細胞におけるエストロゲン刺激による増殖の阻害、および受容体の分解を実証しました。異種移植モデルでは、OP-1250 は野生型と変異型 ER90 の両方を発現する乳房腫瘍の縮小をもたらしました。非臨床研究では、脳内の変異型 ESR1 腫瘍における活性も実証されています 91。第 I/II 相ファースト・イン・ヒト試験 (NCT04505826) では、以前の ET で進行した HR 陽性 MBC を有する OFS 治療中の閉経後および閉経前の女性における OP-1250 の安全性と忍容性が評価されています。 DLT は観察されず、ほとんどの TEAE はグレード 1 ～ 2 で、最も一般的なのは吐き気、疲労、便秘でした (表 1)。第 1b 相の用量拡大と第 2 相の有効性評価が進行中です。以前の治療法が中央値3種類である40人の被験者の予備データでは、抗腫瘍活性(ORR 9%、CBR 21%)と薬剤忍容性が実証されました。予想される RP2D 範囲内のコホートでは、ORR は 18% (2/11)、CBR は 38% (3/8) でした (表 2)92。

SERCA は、他のホルモン受容体には存在しない独特のシステイン残基と結合することにより ER を不活化します 93。 HRB-6545 は、野生型および変異型 ER タンパク質の両方の 530 位のシステイン残基に共有結合するファーストインクラスの SERCA です。この新規薬剤は、インビトロ研究で野生型ERと変異型ERの両方に拮抗することが判明した。異種移植モデルでは、この小分子はフルベストラント 94 と比較して優れた抗腫瘍活性を示しました。単剤 H3B-6545 の第 I/II 相試験 (NCT03250676) では、治療歴のある局所進行性または転移性 HR 陽性 BC を有する閉経前および閉経後の女性は薬剤の忍容性が良好で、DLT は観察されませんでした (表 1)。注目すべきことに、患者の35%が介入を必要とせずにグレード1の無症候性洞性徐脈を経験し、5%がグレード2の症候性徐脈を経験した。その他の一般的な AE には、吐き気、疲労、下痢、糸球体濾過量 (GFR) の減少、ヘモグロビンの減少、およびリンパ球の減少が含まれます。重篤な有害事象が患者の 21% で報告され、患者の 13% で治療が中止されました。以前に中央値で3種類の治療を受けており、ほとんどがCDK 4/6阻害剤で以前に治療を受けていた94人の評価対象集団において、予備解析ではORRが16.4%、CBRが39.7%、PFS中央値が3.8カ月であることが示された。 (表2)。この反応は、内臓転移、十分な前治療を受けた疾患、および ESR1 変異を有する患者で見られました95、96、97。 H3B-6545 は、2 つ以上の治療歴がある HR 陽性 MBC 患者を対象に、パルボシクリブとの併用も研究されています (NCT04288089、表 5)98。

タモキシフェン以外の SERM や新規経口投与 SERD などの新世代の抗エストロゲン療法や、ER を標的とする CERAN、SERCA、PROTAC などの新規薬剤が、主にエストロゲンのメカニズムを回避する薬剤の開発を目指して積極的に開発されています。 ETに対する一次および二次抵抗。これまでの結果はまちまちで、ET耐性疾患、特にESR1変異に関連する場合に経口SERD緩和剤を使用した場合、統計的に有意ではあるが臨床的には控えめな利点が観察されたが、経口SERD緩和剤を第一選択または第一選択として使用した場合には明らかな失敗が見られた。セカンドラインET。ギリデストラントなどの他の経口 SERD を用いた予備結果でも、ESR1 変異を有する腫瘍患者に対する潜在的な利点が示唆されています。これまでに、ジレデストラント、イムネストラント、カミゼストラントを含む少なくとも 3 つの経口 SERD が、転移性および/または早期乳がんを対象とした第 III 相試験で評価されています。 CERAN、SERCA、PROTAC などの他の新規薬剤は臨床開発の初期段階にあり、一部は第 III 相試験でさらに評価される予定です。第 III 相試験で得られた有効性データは臨床現場への導入の指針となりますが、これらの薬剤の最適な配列決定と他の薬剤との組み合わせは、薬剤開発のさらなる機会をもたらします。診療への影響に影響を与える主な要因には、薬剤忍容性、CDK 4/6 阻害剤、mTOR 阻害剤、PI3K 阻害剤などの標的療法と併用またはその後の有効性、ESR1 変異を持つ患者における活性、血液を通過する能力の違いなどが含まれます。脳のバリア。これらの考慮事項は、これらの新しい治療法がタモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、フルベストラントなどの既存の ET の選択肢を超えるかどうかに影響します。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

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米国ニューヨーク州ティッシュ癌研究所マウントサイナイアイカーン医科大学医学部血液内科・腫瘍内科

リマ・パテル、ポーラ・クライン、エイミー・ティアステン、ジョゼフ・A・スパラーノ

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RP が最初の論文を書きました。 PK、AT、JAS が審査し、最終論文に大きく貢献しました。

リマ・パテルへの通信。

著者のジョセフ・スパラーノは、npj Breast Cancer の副編集長です。 JAS は、Genentech/Roche、Novartis、AstraZeneca、Celgene、Lilly、Celldex、Pfizer、Prescient Therapeutics、Juno Therapeutics、Merimack、Adgero Biopharmaceuticals、Cardinal Health、GlaxoSmithKline、CStone Pharmaceuticals、Epic Sciences、第一三共、BMSi のコンサルティング/顧問の役割を報告しています。。 AT は、Puma Biotechnology、Immunomedics、AstraZeneca、Novartis、Eisai、Roche/Genentech に対するコンサルティング/顧問の役割を報告しています。残りの著者は競合する利益を宣言していません。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

パテル、R.、クライン、P.、ティアステン、A. 他。乳がんにおける内分泌療法の新世代: 臨床的視点。 npj 乳がん 9、20 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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受信日: 2022 年 9 月 28 日

受理日: 2023 年 3 月 10 日

公開日: 2023 年 4 月 5 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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乳がんにおける新世代の内分泌療法：臨床的観点