臨床上の課題: HR

Mark L. Fuerst、寄稿者、MedPage Today 2022 年 12 月 19 日

エストロゲン受容体 (ER) とプロゲステロン受容体の両方を発現するホルモン受容体 (HR) 陽性乳がんが、すべての乳がんの大部分を占めます。 ホルモン依存性のがんは、ER を調節したりエストロゲンを減少させたりするさまざまな薬剤で治療できることがよくあります。 HER2 陽性乳がんは HER2 陰性乳がんよりも予後が悪い傾向にありますが、トラスツズマブ (ハーセプチン) やペルツズマブ (パージェタ) などの抗 HER2 標的療法の登場により、HER2 患者の転帰は改善されました。陽性の病気。

すべての乳がん腫瘍の約 10% は HR 陽性と HER2 陽性の両方です。 これらのがんは、内分泌経路とこれらの受容体に関連する HER2 経路との間に複雑な相互作用があります。 従来、このサブグループの乳房腫瘍には 3 つの主な治療選択肢があります。

「HR陽性/HER2陽性乳がん患者に対する治療法の種類は増えています」と、地域の独立した腫瘍医療実践団体であるQuality Cancer Care Alliance Networkのシベル・ブラウ医学博士は述べた。 「一般に、これらの患者は最長1年間、全身性の抗HER2治療を受け、その後、経口標的チロシンキナーゼ阻害剤抗HER2療法であるネラチニブ[ナーリンクス]を受ける場合があります。同時に、私たちは常に抗エストロゲン療法も提供しています」腫瘍内のエストロゲンを標的にするためです。」

早期の小さな乳房腫瘍に対する第一選択治療は、手術とそれに続くトラスツズマブによる抗 HER2 全身治療と、化学療法または抗エストロゲン療法との併用です。 リンパ節転移陽性の大きな腫瘍を有する患者の場合、患者は事前に化学療法と抗HER2療法を受け、場合によっては他の治療法を組み込むために臨床試験への紹介も受けます。

これらの患者の進行性疾患に対する最前線の治療は、モノクローナル抗体トラスツズマブおよびペルツズマブと組み合わせたドセタキセルなどの化学療法です。

「化学療法の選択は、疾患の規模と局所的な進行度に応じて患者ごとに変わります」とブラウ氏は言う。 手術および治療後も患者に残存疾患がある場合、通常、アドトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1; Kadcyla）とネラチニブの提供を受けます。

「ほぼすべてのレジメンにおいて、1年間のトラスツズマブ投与が標準治療です」と彼女は述べた。 「例外は残存疾患で、T-DM1がハーセプチンの代わりになります。」

ステージ IV の患者には、HER2 に結合する抗体薬物複合体 (ADC) が処方されます。 「トラスツズマブ デルクステカン [T-DXd、エンヘルツ] などの標的療法には、がん細胞を殺すための毒性ペイロードが組み込まれています」と、オースティンのテキサス腫瘍学のデボラ・パット医師、博士号、MBA は説明しました。 ADC は臨床試験において、ステージ II/III の疾患の治療にも組み込まれています。

フルベストラント (Faslodex) は、化学療法またはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて抗 HER2 療法を受けたことのある、多発性転移を有する HR 陽性/HER2 陽性患者の治療に有用であることが証明されています。 HR陽性/HER2陽性進行乳がんを対象としたmonarcHER第II相試験におけるアベマシクリブ（Verzenio）、フルベストラント、トラスツズマブの併用療法は、標準治療のトラスツズマブ＋化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善した。

ALTERNATIVE第III相試験の別のトリプレット、つまりラパチニブ（タイケルブ）とトラスツズマブとアロマターゼ阻害剤による二重HER2遮断薬は、HR陽性/HER2陽性の転移性乳がんを患う閉経後女性の治療においてPFS効果を示した。

エストロゲン療法を含む第一選択レジメンは、HR 陽性/HER2 陽性転移性乳がん患者のサブグループの間で利益と関連している可能性があります。 化学療法による抗HER2療法後に維持エストロゲン療法を受けた患者は、維持エストロゲン療法を受けなかった患者よりも生存転帰が有意に良好でした。

すべての乳がん患者と同様、このグループの患者もケースバイケースで評価されるべきだとブラウ氏は強調した。 「併存疾患を理解し、最初に適切な治療法を選択する必要があります。シーケンス戦略が重要です。ハーセプチン治療の途中で、今後の経口治療について話します。患者と情報を共有し、治療に引き込む必要があります。」戦略。"

HR 陽性/HER2 陽性サブグループの治療に伴う合併症の 1 つは、治療抵抗性の発現です。 HER2 増幅がん患者のコホートでは、約 50% が脳転移を発症します。

「患者は標準治療に対する抵抗性のメカニズムを発達させており、疾患を制御するための他の戦略を探る必要がある」とパット氏は述べた。 ネラチニブは低分子であるため、血液脳関門を通過するという利点があり、したがって脳転移をより容易に処理する能力があります。

精密医療は、治療戦略を立て、何が耐性につながるかを評価するのに役立ちます。 たとえば、この疾患に対する理解が深まったことで、術前補助療法が可能になりました。 「患者が完全な反応を達成したかどうか、そして特定の治療法とその結果として生じる副作用を回避できるかどうかを知る可能性が高くなります」とブラウ氏は説明した。

介入が早期に行われた場合、心毒性は通常、可逆的かつ一過性です。 乳がんを治療するほとんどの医師は、心エコー図で患者を監視し、トラスツズマブで息切れを起こしている患者には注意することを知っている、とブラウ氏は述べた。

新しい薬剤に関するもう 1 つの問題は、下痢のリスクが高いことです。 これは用量制限になる前に管理する必要がありますが、通常は制御可能です。 さらに、ADCを服用している患者のごく一部は間質性肺疾患を発症する可能性があるため、臨床医は注意する必要があると同氏は述べた。

パット氏は、このサブグループの患者に対して新たな治療戦略が登場しつつあると指摘した。 「私たちはT-DXdなどのADCを評価し、より初期の治療法や高リスクのアジュバント設定に移行しています。誰がより少ない治療を必要としているのか、誰がより多くの治療を必要としているのかをより深く理解できることに興奮しています。」

ブラウ氏は、免疫療法は興味深い分野であり、一部の患者が臨床試験で効果を示していると指摘した。 免疫療法と ADC の併用は、抗 HER2 療法と組み合わせた化学療法の過酷な影響を軽減するために、さまざまなレベルで試みられています。 どの患者がどの薬から最大の利益を得るのか、そして副作用を最小限に抑えるにはどうすればよいのかが焦点となります。 「患者が術前補助抗HER2療法を受け、手術までに完全な反応を達成できれば、化学療法を回避し、治療アプローチをカスタマイズすることができる」と同氏は述べた。

ネラチニブ以外に、ツカチニブ (Tukysa) などの他の低分子も使用されており、CDK4/6 阻害も大きな期待を示しているが、HER2 増幅集団に対してはまだ FDA の承認が得られていない、とパット氏は述べた。 「HR陽性、HER2陽性の領域では多くの進歩があり、早期選択として非化学療法の選択肢を開始し管理することで、地域社会における患者のケアが改善されます。」

開示

Blau と Patt は、関連する利益相反は報告していません。