血漿脂質のトリプル増加

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8998 (2023) この記事を引用

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血漿脂質と乳がん (BC) との関連性は広く研究されていますが、特に高密度リポタンパク質コレステロール (HDLc) レベルとの関係に関しては依然として矛盾した結果が得られています。 HDL は細胞からのコレステロールとオキシステロールの除去を媒介し、腫瘍の増殖、炎症、転移に必要なステロールを制限しますが、これは HDLc の測定には反映されない可能性があります。私たちは、最近診断された未治療のBC女性（n = 163）を腫瘍の分子タイプと病気の臨床段階に従って分類し、血漿脂質とリポタンパク質、HDL機能に関して対照女性（CTR; n = 150）と比較して検討しました。脂質、オキシステロール、アポ AI の組成。 HDL は、血漿不連続密度勾配超遠心分離によって分離されました。脂質 (総コレステロール、TC、トリグリセリド、TG、およびリン脂質、PL) は酵素アッセイによって、アポ AI は免疫比濁法によって、オキシステロール (27、25、および 24-ヒドロキシコレステロール) は質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィーによって測定されました。 HDL 媒介細胞コレステロール除去は、コレステロールと 14C-コレステロールが以前に過剰負荷されたマクロファージで測定されました。年齢ごとに調整した後の脂質プロファイルは、CTR グループと BC グループの間で同様でした。 BC グループでは、細胞コレステロールを除去するリポタンパク質の能力は同等であったものの、HDL では TC (84%)、TG (93%)、PL (89%)、および 27-ヒドロキシコレステロール (61%) の濃度が低かったことが観察されました。 CRT からの HDL。トリプルネガティブ (TN) BC 症例は、他の分子タイプと比較した場合、より高いレベルの TC、TG、apoB、および非 HDLc を示しました。より進行したBC症例（ステージIIIおよびIV）では、ステージIおよびIIと比較してコレステロール流出が約28％低かったため、HDL機能障害が観察されました。 TN 症例における脂質プロファイルの変化は、より悪性度の高い臨床病歴を持つ組織型における腫瘍発生への脂質の誘導に寄与している可能性があります。さらに、今回の発見は、BC の転帰を決定する際の血漿 HDLc レベルと HDL 機能との間の乖離を裏付けるものである。

女性乳がん（BC）は、世界中で最も多く診断されるがんであり、全がん症例の 11.7% を占め、がん関連死亡の 5 番目の主な原因であり、がんによる死亡全体の 6.9% を占めています1。乳がんは不均一な疾患であると考えられており、その分子分類は治療の選択肢と予後を決定するために広く使用されています。この分類は、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体 (ルミナル A; LA、およびルミナル B; LB)、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の発現、またはこれらの受容体の欠如 (トリプルネガティブ; TN)2 に基づいています。 3.

ここ数十年で、血漿脂質レベルと BC4、5、6、7 の発症および悪化の転帰を関連付ける証拠が明らかになりました。これは、細胞分裂のためのより多くの脂質取り込みを可能にする腫瘍細胞の再プログラミングに関連しています8。しかし、臨床データと疫学データはまちまちの結果を示しており、高脂血症がBC発生率にプラスまたはマイナスの影響を与えることを示唆する研究もあれば、影響がないことを示唆する研究もある9、10、11、12、13。同様に、スタチンとBCのリスクとの関連性については、依然として議論の余地がある14,15。

BCのリスクと予防に関連した高密度リポタンパク質（HDLc）中のコレステロールの役割に多くの注目が集まっており、ほとんどの研究が血漿HDLcの保護的役割を示唆しています4、10、11。これらの結果は、腫瘍細胞から過剰なコレステロールとオキシステロールを除去する際の HDL の有益な活性によるものである可能性があります 16。さらに、HDL は抗酸化作用と抗炎症作用があり、腫瘍の増殖と進行を調節する可能性がある生理活性脂質、タンパク質、マイクロ RNA のキャリアとして機能します 17,18。しかし、このテーマに関しては依然として議論があり、一部の研究では HDLc と BC の間に弱い関連性のみが示されていますが、他の研究では正の関連性またはまったく関連性がないことが示されています 9、12、13、19。

アテローム性動脈硬化やその他の慢性非感染性疾患における HDL の役割と同様に、HDLc 測定基準が BC の発生率と進行を決定するための最良の予測変数ではない可能性があります 20。したがって、特に腫瘍微小環境によるこのリポタンパク質の組成と機能の調節を考慮する場合、HDL 機能の変化を考慮する必要があります 21。

HDL は細胞脂質を除去し、コレステロールの肝臓による取り込み、胆汁への分泌、コレステロールの逆輸送による糞便への排泄を可能にする能力でよく知られています。同様に、腫瘍細胞の場合、コレステロール逆輸送は、細胞の増殖と転移をサポートするコレステロールの蓄積を防ぐ防御機構であると考えられます。 ATP結合カセットトランスポーターA-1（ABCA-1）やスカベンジャー受容体クラスBタイプ1（SR-B1）など、コレステロール輸送を媒介するHDL受容体の発現が腫瘍内で変化し、上皮間葉転換に関連している、腫瘍の増殖、転移22、23、24、25。 HDL は、コレステロール分子の酸化によって細胞内で生成されるオキシステロールの輸送も仲介します。 27 ヒドロキシコレステロール (27HC) は、他のオキシステロールやコレステロールと比較して疎水性が高いため、細胞膜を介して容易に拡散できます26。さらに、その HDL への移行は、腫瘍領域に浸潤する腫瘍細胞およびマクロファージの細胞膜に位置する ATP 結合カセットトランスポーター G-1 (ABCG-1) によって促進されます 27。次に、細胞外への 27HC フラックスは、細胞の炎症、酸化ストレス、増殖に関連するステロール含有量を制限する、コレステロールの逆輸送のための追加の経路であると考えられています 18,28。 27 ヒドロキシコレステロールは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター (SERM) としても作用し、BC における腫瘍の増殖と転移を促進します。ヒト BC サンプルでは、27HC (CYP27A1) の生成と代謝 (CYP7B1) に関与する酵素の発現がそれぞれ増加および減少し、腫瘍の予後不良と関連しています 29。さらに、腫瘍転移は、肝臓 X 受容体 (LXR) の 27HC 依存性活性化に関連しています 29、30、31、32。

HDL は細胞からコレステロールとオキシステロールを除去し、ステロールの細胞内蓄積と BC への悪影響を制限するという考えを受け入れます。このようにして、新たにBCと診断された女性を、薬理学的介入や外科的介入なしに、疾患の臨床段階および腫瘍の分子分類に従って分類し、対照女性（CTR）と比較して検討した。(1) 血漿脂質プロファイル[総コレステロール（TC）、HDLc、アポリポタンパク質B（apoB）およびトリグリセリド（TG）]。 (2) 脂質中の単離された HDL の組成、オキシステロールの主要な種、およびアポリポタンパク質 AI (apoA-I)。 (3) HDL がマクロファージからのコレステロール除去を媒介する能力。

血漿脂質は対照（CTR）とすべてのBC患者との間で同様であったが、腫瘍分子タイプに従って分類すると、トリプルネガティブ（TN）BC症例は他の分子タイプと比較して血漿TC、TG、およびapoB値が高かった。 TC、リン脂質 (PL)、および 27HC のレベルが低いにもかかわらず、BC 患者の女性からの HDL は、CTR からの HDL と比較して細胞コレステロールを除去する能力を維持しました。進行したBC（臨床ステージIIIおよびIVをカバー）では、apoA-Iと脂質の組成が類似しているにもかかわらず、HDLはマクロファージからコレステロールを除去する能力が損なわれていました。

新たにBCと診断された18歳から80歳までのあらゆる臨床段階で、腫瘍の分子分類を持つ女性201名がペロラ・バイイントン病院に採用された。いかなる種類のがんにも罹患していない157人の女性がサンパウロ大学とサウーデ・ドラ大学に採用された。イルザ・ヴェルトマン・ハツラー (対照群; CTR)。除外基準は、糖尿病、慢性腎臓病（推定糸球体濾過速度 < 60 mL/min/1.73m2）、自己免疫疾患、喫煙者、アルコール依存症、避妊薬の使用、ホルモン補充療法、妊娠、何らかの癌の既往歴、および上皮性乳房疾患。適格基準を満たさない人を除外した後、150 人の CTR と 163 人の BC 患者が研究に残りました。すべての参加者は研究について知らされ、出版の承認を含むヘルシンキ宣言に従って、施設の倫理委員会によって事前に承認されたインフォームドコンセントに署名しました（Universidade Nove de Julho、# 3.139.460; Centro de Referência da Saúde da Mulher）。、ペロラ・バイイントン病院、#3.225.220、およびサンパウロ大学医学部病院、#3.317.909）。

American College of Pathologists によると、腫瘍の分子分類は、経皮生検後に免疫組織化学的にアクセスされる医療記録から得られたとのことです33。ホルモン受容体（エストロゲンおよびプロゲステロン）が陽性であったサンプルは、腫瘍細胞の 1% 以上が免疫組織化学で中程度から強い強度の核染色陽性を示したサンプルであり、以下の Ki67 指数を示す場合、管腔 A および B 腫瘍として分類されました。それぞれ14%以上。原形質膜に強い HER2 染色を伴う浸潤性腫瘍細胞が 10% を超えたサンプルは、HER2 陽性とみなされました。細胞の > 10% で中程度の染色、または細胞の < 10% で強い染色の場合、サンプルは in situ ハイブリダイゼーションによって再評価され、HER2/セントロメア比 > 2.0 の場合に陽性とみなされました。または、HER2/セントロメア比 < 2.0 で、平均 HER2 > 6 シグナル/細胞 (20 核で 120 シグナルを超えるシグナル) の場合。ホルモン受容体も HER2 受容体も発現しない腫瘍サンプルは、TN BC34 として分類されました。

サンプル計算では、2018 年にペロラ・バイントン病院で治療の対象となった新規 BC 症例数 (2,985 例) が考慮されました。また、2 つの主要なグループ間の結果変数 (CTR 対 BC) の比較を伴う研究デザイン。主な結果変数。この分野で発表された主な研究に基づく変数の効果量。また、タイプ 1 エラー (0.05) とタイプ 2 エラー (0.20) を犯す確率は、検出力 80% で、各グループに 144 人の患者が含まれる結果となりました (ペアリング 1:1)。

12 時間の絶食後に静脈血を採取し、遠心分離 (3,000 rpm、4 °C、15 分) 後直ちに血漿を分離しました。血漿 TC、TG、および HDLc は酵素技術によって測定されました。低密度リポタンパク質コレステロール (LDLc) はフリーデヴァルト式 35 によって決定され、VLDLc は TG/5 として決定されました。ＡｐｏＢは、免疫比濁法（ＲａｎｄｏｘＬａｂ．Ｌｔｄ．Ｃｒｕｍｌｉｎ、ＵＫ）によって定量した。

高密度リポタンパク質 (HDL; D = 1.063 ～ 1.21 g/mL) は、BC および CTR の女性血漿から不連続密度超遠心分離によって単離され、5% サッカロース溶液中で -80 °C で直ちに凍結されました。脂質中の HDL 組成 (TC、TG、および PL) は、酵素技術によって決定されました。 ApoA-Iは免疫比濁法(Randox Lab. Ltd. Crumlin、UK)により測定した。

LDL (D = 1.019 ～ 1.063 g/mL) は、健康なボランティアからの血漿の連続超遠心分離によって得られ、不連続密度超遠心分離によって精製されました。 Lowry 法 36 によるタンパク質の定量後、前述のように LDL を無水酢酸とインキュベートしました 37。アセチル化 LDL は透析され、マクロファージにコレステロールを負荷するために利用されました。

施設内動物管理および研究諮問委員会 (Universidade Nove de Julho # 7,070,120,821、2021 年 8 月 23 日) は、米国国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイドに従ってこの研究を承認しました。すべての方法は、ARRIVE ガイドライン (補足ファイル S1) に従って実行されました。生後 2 ～ 48 週齢の 30 匹の雄および雌の C57BL/6 J マウスを、22 ± 2 °C、12 ℃の環境で従来の動物施設内で市販の飼料 (Nuvilab CR1、サンパウロ、ブラジル) と飲料水を自由に摂取できる状態で飼育しました。 h 明暗サイクル。全国安楽死評議会の基準に従って、塩酸ケタミン（Ketalar）（300 mg/kg 体重）およびキシラジン塩酸塩（Rompun）（30 mg/kg 体重）の腹腔内過剰投与を使用して動物を安楽死させました。科学技術イノベーション省 (MCTI) の動物実験管理 (CONCEA)。未分化骨髄細胞は、以前に記載されているように、C57BL/6 野生型マウスの脛骨および大腿骨から取得されました 38。 L929 細胞馴化培地 (ATCC、American Tissue Culture Collection) でインキュベートすることにより細胞をマクロファージに分化させ、5% (v/v) CO2 下、37 °C で 5 日間培養皿に播種しました。培地を新しいものに交換し、６日後にＤＭＥＭ（低グルコース、１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび１０％熱不活化ウシ胎児血清を含む）に交換した。マクロファージにアセチル化 LDL (50 μg/mL) および 14C-コレステロール (0.3 μCi/mL) を 48 時間過剰負荷し、洗浄後、細胞内コレステロールプールの平衡化のために脂肪酸を含まないアルブミンを含む DMEM とともにインキュベートしました。細胞を、BC または対照女性からの HDL (50 μg/mL) とともに 6 時間インキュベートしました。対照インキュベーションは、HDL (基礎流出) の非存在下で実行されました。インキュベーション後、培地および細胞脂質抽出物中の放射能を測定しました。コレステロール流出は、培地中の 14C-コレステロール / 培地中の 14C-コレステロール + 細胞中の 14C-コレステロール × 100 として決定されました。 HDLは細胞コレステロールを除去します。

オキシステロール (24-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、および 27-ヒドロキシコレステロール) は、前述のように 1 mL の抽出 HDL から測定されました 39,40。簡単に説明すると、重水素標識オキシステロール (7α-ヒドロキシコレステロール-d7、7β-ヒドロキシコレステロール-d7、25-ヒドロキシコレステロール-d7、27-ヒドロキシコレステロール-d7) (Avanti Polar Lipids、アラバスター、米国) 100 ng の混合物を内部添加しました。標準。アルカリけん化は、リン酸でｐＨ７に調整しながら、室温で、エタノール性ＫＯＨ（０．４Ｍ）溶液１０ｍＬを２時間添加することによって行った。次いで、２０ｍＬのクロロホルムおよび６ｍＬの水をサンプルに添加した。強く振盪し、4℃で遠心分離した後、水相を除去し、有機相を蒸発させた。脂質抽出物をトルエン(1mL)に溶解した。固相抽出により、オキシステロールをコレステロールから分離した（Sigma-Aldrich Supelclean LC-Si SPE Tubes SUPELCO、Bellefonte、USA）。サンプル (トルエン中 1 mL) を、2 mL のヘキサンで事前に調整したカラムに置き、続いて 1 mL のヘキサンで洗浄しました。ステロールは 1.5% イソプロパノールのヘキサン溶液 (8 mL) で溶出し、オキシステロールは 30% イソプロパノールのヘキサン溶液 (6 mL) でさらに溶出しました。次に、溶媒を蒸発させ、サンプルを60℃で1時間、トリメチルクロロシラン（BSTFA; Sigma-Aldrich、セントルイス、米国）を含む100μLのピリジンおよび100μLのN,O-ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドで誘導体化した。 C)。誘導体化サンプル 1 マイクロリットル (1 μL) を、自動インジェクターによって質量分析計 (島津 GCMS-QP2010、京都、日本) に接続されたガスクロマトグラフに注入し、選択されたイオンモニタリングで分析しました。分離は、移動相としてヘリウムを使用し、一定の線速度で、Restek キャピラリーカラム (100% ジメチルポリシロキサン-RxiR -1 ms、カタログ番号 13,323)、30 m、内径 0.25 mm で 30 分間実行されました。 44.1cm/秒。オーブンは 240 °C で開始し、5°C/min ずつ増加しながら 7 分間で 290 °C まで上昇しました。質量分析計は、イオン源の温度 300 °C、イオン化電圧 70 eV の衝突電子モードで動作しました40。前述のように、オキシステロールを定量するために、標準曲線のピーク面積と内部標準との比較が行われました 41。

Shapiro-Wilk 検定は正規性を分析するために使用されました。パラメトリックデータはサンプルの平均と標準偏差で表され、サンプルの球形性に関するレベンス検定のパフォーマンスに応じて、ウェルチ補正の有無に応じてスチューデントの t 検定によって比較されました。 3 つ以上のサンプルを分析する場合は、非反復測定の分散分析を、それぞれ等分散性または不均一分散性に従って Tukey または Games-Howell 事後検定で使用しました。必要に応じてブートストラップを使用します。共変量分析を実行して、Sidak の事後テストで結果変数を調整しました。ノンパラメトリックデータは中央値、下位四分位、上位四分位数で表され、2 つのサンプルについてはマン・ホイットニー検定を使用して相互に比較され、3 つ以上のサンプルを比較する場合にはクラスカル・ウォリス検定が使用されました。正規化が必要な場合は、変数を対数変換しました。カイ二乗検定を使用して頻度を比較しました。 P < 0.05 の値は統計的に有意であるとみなされました。データの表作成と分析には、IBM® SPSS Statistics (バージョン 27.0)、Windows 用 GraphPad Prisma (バージョン 5.04)、および Microsoft® Excel for Mac (バージョン 16.52) ソフトウェアが使用されました。

この研究はヘルシンキ宣言のガイドラインに従って実施され、11月7日大学の施設内倫理委員会によって承認された（# 3.139.460; 2019年2月）。 Women's Health Reference Center (ペローラ・バイイントン病院; #3.225.220; 2019 年 3 月) およびサンパウロ大学医学部病院 das Clínicas (#3.317.909; 2019 年 3 月)。

BC群では、年齢中央値と閉経後状態、脂質異常症、高血圧の頻度がCTRと比較して高かったが、BMI、過体重（BMI \(\ge\) 25 kg/m2）、報告されたスタチン使用量は両群で同様であった。グループ。腫瘍の組織型の頻度 (%) は、乳管 (87.7)、小葉 (7.4)、粘液性 (4.3)、および化生 (0.6) でした。予想通り、LA 腫瘍と LB 腫瘍の高頻度が観察されました。 BC州女性の70.8%は臨床ステージIおよびIIに分類され、29.2%は進行した疾患段階(ステージIIIおよびIV)に分類された(表1)。閉経後の状態は臨床病期間で同様であった（病期 I = 66.7%、病期 II = 59.6%、病期 III = 74.2%、および病期 IV = 68.8%、χ2 = 2.011、P = 0.570）。管腔型 (LA および LB) が腫瘍の大部分 (68%) を占め、ほとんどの症例はステージ I および II (70.8%) に分類されました。 TN 腫瘍を有する女性は進行性疾患の頻度が最も高く、60% がステージ III および IV に分類されましたが、LA 腫瘍を有する女性は進行性疾患の割合が最も低かった (8.9%) (補足ファイル S2)。

年齢ごとに調整された血漿脂質プロファイル、および TC/apoB および TG/HDLc 比は、CTR 群と BC 群間で同様でした (表 2)。単離された HDL では、TC、TG、および PL の濃度は BC グループで低かったが、apoA-I は両グループで同様でした。 HDL 中の 27HC 含有量は、年齢による調整後でも CTR と比較して BC で低かったが、HDL 中の 24HC および 25HC の濃度はグループ間で同様であった。組成に多少の変化があるにもかかわらず、BC および CTR からの HDL 粒子は、マクロファージのコレステロール除去を仲介する点で同様の能力を示しました (表 2)。

BC の分子タイプを比較すると、年齢と BMI は類似していましたが、TC は LA、LB、HER2 腫瘍と比較して TN で高かったです。さらに、TG、apoB、および非HDLcの血漿レベルは、LBおよびHER2と比較してTNで高かった(表3)。 TN 腫瘍では血漿脂質が異なりましたが、TC/apoB 比 (P = 0.065) と TG/HDLc (P = 0.091) の比は統計的な差に達しませんでした。 HDL のオキシステロールは、LA、LB、HER2、および TN 間で同様であり、細胞コレステロール除去能力も同様でした (表 3)。

Ki67レベルの上昇を反映する疾患の段階に従って被験者を分類したところ、血漿脂質とその比率はグループ間で同様であることが観察されました。 TC、PL、apoA-I、およびオキシステロールにおける HDL の組成は、段階間で類似していました。ステージIIIでは、I、II、IVと比較してHDL-TGのみが増加しました。コレステロール流出の減少は、ステージ I および II と比較して、病気のより進行したステージ (III および IV) の BC 女性から分離された HDL で観察されました。 (表4)。

本研究では、腫瘍の分子分類と疾患の臨床段階を考慮して、新たにBCと診断された女性の血漿脂質レベル、HDL組成、および機能性をCTR女性と比較して調査した。結果は、(1) BC 症例 (すべての分子タイプを含む) は、年齢に応じて調整された同様の血漿脂質濃度を有しているが、CTR と比較して HDL 粒子の TC、PL、TG、および 27HC の濃縮が低いことを示しました。 (2) TN 症例では、他の分子タイプの腫瘍と比較して血漿脂質濃度が高かった。 (3) コレステロール逆輸送の最初のステップに沿った HDL 機能は、BC の進行段階では損なわれており、これはマクロファージからのコレステロール除去が少ないことを意味します。

血漿脂質は、BC42、43、44、45、46 を含む多くの種類のがんの寄与因子と考えられていますが、研究の解釈と比較は、BC の不均一性、疾患期間と病期分類、民族的多様性、年齢、閉経状態によって制限されています。、ライフスタイル、腫瘍治療など、交絡因子です。さらに、リポタンパク質プロファイルを変化させる可能性がある真性糖尿病、インスリン抵抗性、肥満も、疾患の発症と進行の潜在的な寄与因子としてBCの多くの症例に存在します。今回の研究には、喫煙習慣や糖尿病、脂質に影響する併存疾患のある女性を除いて、新たに診断された未治療の参加者のみが含まれていた。さらに、データは年齢によって調整されており、BC グループの方が高かった。その結果、脂質異常症に寄与する多くの要因が最小限に抑えられ、CTR 群と BC 群が厳密に一致していることが、すべての BC 症例と CTR の間で血漿脂質プロファイルにばらつきが存在しないことを説明していると考えられます。脂質異常症および/またはスタチン使用を知らせる女性の除外データがあっても、結果は同様でした(データは示さず)。

今回の調査の結果から言えば、予想通り、腫瘍の大部分はステージ I および II の管腔型でした。トリプルネガティブの症例では、進行疾患の頻度が最も高く、LA、LB、HER-2 と比較して TC、apoB、nonHDLc、VLDLc、TG のレベルが高かった。ただし、HDLc、HDL 粒子の組成、機能はすべてのタイプで類似していました。これらの変化はBMIとは無関係であり、より進行性の臨床経過、より低い生存率、より高い転移率を伴う組織型における腫瘍増殖のエネルギー源および構造成分として脂質を誘導する、TN腫瘍の明確な特徴を表す可能性がある。これらの要因は、血漿脂質とBCの関連性を調査する際に考慮されるべきであり、さらなる調査に値します。

また、この結果は、TN BC における VLDL-TG レベルの増加を報告した以前の研究と一致しています。ただし、CT/apoB および TG/HDLc の変化は統計的有意性に達しませんでした。後ろ向きコホート研究では、治療前の高い TG/HDLc 比が TN 腫瘍の全生存率の独立した予測因子であることが実証されました 47。 LDL 受容体および LDLR 関連タンパク質 5 および 6 の発現の亢進が TN 腫瘍で見出され、腫瘍の増殖および浸潤の能力の向上と関連していました。一方、LDLR-5 および 6 のノックダウンは腫瘍形成を減少させました 48,49,50,51。

同系腫瘍移植片モデルは、腫瘍の増殖が宿主の脂質代謝の変化を引き起こし、超低密度リポタンパク質の合成を促進しながらその代謝を阻害し、最終的には腫瘍により多くのエネルギーを提供することを実証しました52。さらに、標的血漿液体クロマトグラフィータンデム質量分析 (LC-MS/MS) アプローチにより、セラミド、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ジアシルグリセロールなど、TN BC 症例における潜在的な脂質バイオマーカーが同定され、この分子における脂質プロファイルの変化が確認されました。サブタイプ53。

他の研究とは異なり、本研究では HER2 陽性 BC の場合の血漿脂質の変化は見つかりませんでした45,54,55。しかし、HER2 陽性 BC 患者では、核磁気共鳴を用いたリポタンパク質プロファイルの分析により、グループ間の BMI が同等であっても、対照女性と比較して血漿脂質変化のマーカーとして機能する特定の VLDL サブフラクションのレベルが上昇していることが実証されました。。 HDL サブフラクションの減少は、術前補助化学療法の追跡調査に対する応答の代用マーカーでした 56。

細胞コレステロールを除去する HDL の能力は、CTR 女性と比較した場合、すべての BC 患者で維持されていましたが、BC 症例の HDL 粒子中の TC、PL、および 27HC 含有量の減少は、腫瘍細胞の変化の結果である可能性があります。ステロールの HDL への輸送を妨げます。 HDL がコレステロールを受け取る固有の能力に加えて、遊離または非エステル化コレステロールの生物学的利用能や、ABCA-1、ABCG などの HDL 受容体の内容と機能などの細胞成分によって脂質流出が調節されていることを考慮することが重要です。 -1、SR-B157。乳腺で発現される ABCA-1 は、BC で減少し、陽性リンパ節と関連していることが示されています 58。その発現は化学療法の治療効率に悪影響を及ぼし 59、一部の著者は TN 腫瘍のマーカーと考えています 60。逆に、その欠乏は細胞およびミトコンドリアのコレステロール含有量の増加に寄与し、この細胞小器官によって媒介される細胞死プロセスを妨げ、それによって腫瘍細胞の生存を促進します24。

固形腫瘍は大量のコレステロールを蓄積することが知られています48,61,62。これは主にリポタンパク質の合成と取り込みの増加によるものです48,63。スカベンジャー受容体クラス B タイプ 1 (SR-B1) は、細胞からの遊離コレステロールの流出を媒介し、HDL へのコレステロールの移行を促進します。しかし、SR-B1 は修飾リポタンパク質の取り込みを促進し、細胞へのコレステロールの供給と腫瘍の進行を引き起こす可能性もあります 64。 SR-B1 の発現量が増加すると、腫瘍の攻撃性が増加し、予後が悪化します 23,65,66。一方、Scarb1 遺伝子の変異は腫瘍の増殖を阻害することが示されています 67。

さらに、HDL 中の脂質含量の減少は、リポタンパク質リパーゼによる脂肪分解中の TG に富むリポタンパク質の表面成分の剥離の減少と関連している可能性があり、これは現在、レムナントコレステロールの逆輸送のプロセスとして認識されています 68。しかし、現在の発見に基づいて、どのメカニズムが HDL の組成の形成に関与しているかを判断することは困難です。これらの事象は、血漿中の HDLc の単純な測定では捉えることができません。これにより、HDLc と BC の関連性をめぐる論争の一部が説明される可能性があります。

疾患の臨床段階によれば、細胞コレステロールを除去するHDL粒子の固有の能力の低下が、ステージIおよびIIと比較してステージIIIおよびIVで観察された。この観察は、HDL 組成および血漿脂質の変化とは無関係であり、HDLc の血漿レベルと粒子としての HDL の全体的な機能との間の解離を強調しています。細胞内コレステロールレベルの上昇はオキシステロールの形成を促進し、これは腫瘍微小環境における 27HC 濃度の増加が BC 進行に悪影響を与えることを示唆しています。 BCの進行段階における細胞コレステロール除去におけるHDL能力の低下の根底にあるメカニズムは、本研究では調査されていない。 HDL の機能は、がんに伴うことが多いグリコ酸化ストレスや炎症ストレスに起因する化学修飾によって損なわれる可能性があります 69。その結果、腫瘍のコレステロール恒常性が損なわれ、がんの進行が悪化してHDL機能が損なわれるという悪循環が確立される可能性があります。この意味で、修飾された HDL が発癌性であることが以前の実験研究で示されているように、HDL は腫瘍の増殖を促進する可能性さえあります 42,69。繰り返しますが、これらの発見は、腫瘍のエネルギー需要が全身の代謝を有利に適応させるという考えを裏付けています。

逆因果関係の概念は、腫瘍が HDL を調節する可能性があることを示唆しており、これにより HDL が腫瘍リスクの予測因子から切り離される可能性があります。したがって、HDL は腫瘍発生の保護剤または誘導剤としてではなく、腫瘍進化のマーカーとして機能すると考えられます。この研究では、HDL 機能測定に対する細胞の影響を最小限に抑えるために、骨髄由来のマクロファージが使用されました。ただし、生体内では、リポタンパク質サブセットと腫瘍細胞生物学の間の相互作用が HDL 機能と細胞コレステロール含有量を決定することを考慮することが重要です。血漿脂質、HDL、BC 間の相互作用についての理解を深めるには、BC 細胞系譜を使用した追加の実験が必要です。

我々の知る限り、これは、血漿脂質とは無関係に、疾患負荷に応じたコレステロール逆輸送の最初のステップに沿ったHDL機能の喪失を実証した最初の研究である。ただし、この研究には、メタボリックシンドロームや内臓脂肪の構成要素、ライフスタイル情報などの詳細な臨床データが存在しないなど、一定の限界があります。それにもかかわらず、BMI はグループ間で類似しており、脂質代謝の変化に関連する併存疾患は除外されました。さらに、脂質やアポ AI とは独立して、コレステロール流出障害の原因となる特定の HDL 構造成分は同定されていませんでした。 HDL プロテオミクス、リピドミクス、マイクロ RNA をより詳細に分析すると、追加情報が得られる可能性があります。この因果関係からのTN症例のサブ解析(n = 27)では、LDL酸化の遅延を反映して、apoA-Iと正の関連があるがHDLc70とは独立した、HDL粒子の抗酸化役割の強化が示された。

この調査の結果、TN 腫瘍では血漿脂質レベルが増加し、より悪性度の高い BC を引き起こす可能性があることが確認されました。この研究はまた、BC、特に過剰な細胞コレステロールを除去するHDLの能力が損なわれている予後不良の患者におけるBCにおけるHDLの役割のより深い理解にも貢献する。 CTRグループと比較して、BC患者ではHDLの組成のみが特徴的でした。前向きコホート研究は、BC 転帰を予測する際の HDL 組成と機能の予後価値を決定するのに役立ちます。

最後に、これらの結果は、乳がんの病態生理学における HDL の役割についての理解の深まりに貢献します。日常的な検査室の測定基準ではこれを直接示すことができないため、BC に対する HDL 機能の影響を認識し、それに応じて新しい測定基準を開発することが不可欠です。

報告されたすべてのデータは原稿に含まれており、個人的なリクエストに応じて生データを責任著者 MP ([email protected]) に共有することができます。

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著者らは、採血と臨床データの取得にご協力いただいた Rafaela V Coutinho、Karina CLB Lima、Jessica AV Siqueira、Julia HC Dezotti、Raiana C Novaes、Jessica Mosello、Karina Cezar、Jacira X Carvalho に感謝します。動物の世話をするノヴェ・デ・ジュリュー大学動物施設連合のフェルナンダ・ファッチョーリ・ショーバー氏とヌリヤ・ブスタマンテ・デ・アラウージョ氏に贈呈。

この研究は、FAPESP の Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo から資金提供を受けました (助成金 # 2019/18431-4 to MP; #2022/11186-7 to DSP; #2021/04989-3 to SISA; 2021/02401- 9 から MFMS)。 MP は、ブラジルの CNPq 国家科学技術開発評議会から研究賞を受賞しています。

ブラジル、サンパウロ、ノベ・デ・ジュリョ大学 (UNINOVE) 医学大学院プログラム

マリア・イザベラ・ブロワーズ・アルベス・カルダス・サワダ、モザニア・レイス、ルーカス・アルベス・ペレイラ、マリサ・パッサレッリ

女性の健康リファレンスセンター (ペローラバイイントン病院)、サンパウロ、ブラジル

マリア・イザベラ・ブロワーズ・アウベス・カルダス・サワダ & ルイス・エンリケ・ゲブリム

サンパウロ空軍病院、サンパウロ、ブラジル

マリア・イザベラ・ブロワーズ・アルベス・カルダス・サワダ

ブラジル、サンパウロのサンパウロ大学医学部脂質検査室 (LIM10)、病院 das Clínicas (HCFMUSP)

モニク・デ・ファティマ・メロ・サンタナ、サヨナラ・イヴァナ・サントス・デ・アシス、ダニエル・リベイロ・サントス、ヴァレリア・スッティ・ヌネス、マリサ・パッサレッリ

基礎保健部門イルザ・ヴェルトマン・ハツラー博士、サンパウロ、ブラジル

モザニア・レイス

ブラジル、サンパウロ、サンパウロ大学医学部附属病院（HCFMUSP）、炭水化物および脂質ラジオイムノアッセイ研究所（LIM18）

マリア・ルシア・カルディージョ・コレア＝ジャネッラ

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概念化、MP、LHG; カススティック選択: MIBACS、MR; 方法論、MR、MFMS、SISA、DSP、LAP、VSN; 形式分析、MIBACS、MLCCG、MP; 調査; データキュレーション、MIBACS、MP; 執筆—原案作成、MIBACS、国会議員。執筆—レビューおよび編集、国会議員。リソース、MP。プロジェクト管理者、国会議員。資金調達、MP すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

マリサ・パッサレッリへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

澤田、MIBAC、デ・ファティマ・メロ・サンタナ、M.、レイス、M. 他トリプルネガティブ乳がんにおける血漿脂質の増加と、腫瘍の進行期における HDL 機能の障害。 Sci Rep 13、8998 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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受信日: 2022 年 11 月 8 日

受理日: 2023 年 5 月 23 日

公開日: 2023 年 6 月 2 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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