プレグネノロンステロイドホルモンはパーキンソン病ラットに効果を示す

治療はレボドパ誘発性の運動改善には影響を与えずに効果があった

パトリシア・イナシオ博士 | 著 2023 年 5 月 10 日

天然の脳が生成するステロイドであるプレグネノロンは、パーキンソン病のラットモデルで利点を示し、レボドパ誘発性ジスキネジア、つまり制御不能な不随意運動の発症を遅らせることが判明しました。

重要なのは、この治療はモデルにおけるレボドパ誘発性の運動改善に影響を与えなかったということです。

「我々のデータは、[プレグネノロン]レベルの回復が、レボドパ治療後のパーキンソン病動物モデルの脳に見られる変化を効果的に相殺することを示唆している」と研究者らは書いている。 これは、レボドパおよびその誘導体による長期治療後にレボドパ誘発性ジスキネジア（LID）を経験したパーキンソン病患者にも同様の効果が見られる可能性があることを示唆しています。

この研究「パーキンソン病におけるL-DOPA誘発性ジスキネジーの治療のためのプレグネノロン」は、ジャーナルExperimental Neurologyに掲載されました。

パーキンソン病は、脳のドーパミン作動性ニューロン（主要な脳信号分子であるドーパミンを放出することによって体の動きの制御を助ける神経細胞）の進行性の喪失によって引き起こされます。

レボドパは脳内でドーパミンに変換できる分子で、標準的なパーキンソン病の治療法です。 しかし、そのような治療法はパーキンソン病の症状を制御するのに効果的である一方で、レボドパの長期使用はジスキネジアの発症につながることがよくあります。

現在、LID を制御するために利用できる効果的で持続的な治療法はありません。 そのため、「有益な効果を延長しながら、慢性[レボドパベースの]薬剤の厄介な副作用を治療するための、新しくてより効果的な薬剤に対する切実なまだ満たされていないニーズがある」と研究者らは書いている。

ニューロステロイドは、脳内で生成されるステロイドの一種で、ドーパミンシグナル伝達などの神経細胞の活動を調節する能力があります。 これらの天然ステロイドは、パーキンソン病患者および動物モデルの脳および体液中で調節不全を起こすことが知られています。

パーキンソン病のラットモデルを使った以前の研究では、PREGとして知られる神経ステロイドのプレグネノロンのレベルが、ドーパミン作動性ニューロンの位置である脳の線条体で減少していることが示された。

他の研究では、神経ステロイド産生に関与する重要な酵素である5-αレダクターゼ（5AR）をブロックするとPREGレベルが上昇し、神経変性疾患のラットモデルではジスキネジーが軽減されることが示されました。

これをさらに一歩進めて、イタリアの研究チームは、PREG治療がパーキンソン病のラットモデルにおけるLIDの発症を緩和できるかどうかを調査した。 このモデルは、有毒化学物質 6-OHDA を線条体に直接注射することによって生成され、パーキンソン病患者に見られるものと同様の神経細胞の喪失と運動障害を引き起こします。

ラットモデルには、レボドパ治療開始の24時間前と毎日のレボドパ治療の40分前に、PREGまたは5AR阻害剤であるデュタステリド（DUTA）のいずれかが注射されました。 治療は 3 週間実施されました。

研究者らは、PREG の 6、18、および 36 mg/kg の 3 つの漸増用量をテストしました。 結果は、すべての用量が時間の経過とともに効果的に LID を減少させ、18 mg/kg 用量は治療初日から効果があることを示しました。 次に、以前に報告されているように、LID に対する DUTA の効果は、治療の約 1 週間後に顕著になりました。

最低用量の PREG は DUTA と同様の効果を示しましたが、高用量の PREG (18 および 36 mg/kg) は LID の減少においてより大きな効果を示しました。

重要なのは、PREG は最長 22 日間の治療期間でも依然として十分な効果があり、この治療に対する耐性がないことを示唆しています。

さらに、ラットモデルはレボドパ治療後40分から80分の間に最大LIDを示しましたが、PREGまたはDUTAで治療した動物はすでに40分でLIDの有意な減少を示しました。

「DUTAと低用量のPREGの抗ジスキネジア効果は100[分]の時点までは顕著であったが、高用量によってもたらされた効果はより長く持続した」と研究者らは書いている。

研究チームは、LID の特定のドメインを調べたところ、PREG が用量依存的に四肢のジスキネジアを緩和することを発見しました。 また、その効果は軸性（体幹、首、頭の少なくともいずれかを意味する）ジスキネジアに対して特に顕著で、最高用量では22日目までに65％減少した。 次に、顔と舌のジスキネジアは減少傾向を示しただけです。

一般に、「すべてのジスキネジア要素は最低用量のPREGおよびDUTAによって同様に影響を受けるが、使用されるPREG用量が増加するにつれてLIDに対する抑制効果はより高くなる」と研究チームは書いている。

抗ジスキネジア療法は通常、運動障害におけるレボドパの効果に影響を及ぼさないことを考慮して、研究者らは動物の運動能力を2つの試験で評価した。 これらの結果は、「[レボドパ誘発性の]運動活性化に対するPREGおよびDUTA治療の悪影響はない」ことを示唆していると研究者らは書いている。

研究の終わりに、動物の脳を分析したところ、PREGを投与したラットでは線条体中のPREGレベルが用量依存的に有意に増加したことが示された。 他の神経ステロイドのレベルは、PREG 治療による影響を受けないようでした。

分子分析の結果、レボドパで治療したラットではジスキネジアの線条体マーカーのレベルが増加したが、DUTA または PREG の投与によりその増加が防止されたことが示されました。

さらに、DUTA または PREG 治療は、特に 2 つの高用量で、LID に関連する特定のドーパミン受容体複合体の形成を減少させました。 LIDに関与すると考えられている脳由来神経栄養因子（BDNF）の線条体レベルのレボドパ誘発性増加も、PREGにより用量依存的に抑制された。

「これらすべてのデータは、プレグネノロンが5AR阻害剤の抗運動異常特性における重要な役割を担っていることを示唆しており、このニューロステロイドが[パーキンソン病]のLIDを標的とする興味深い新規ツールであることを強調している」と研究者らは書いている。

研究チームによれば、「ニューロステロイドがLIDに影響を与える正確なメカニズムを解明するために」、プレグネノロンの潜在的な利点についてのさらなる研究が必要であるという。

「これは、[レボドパ]慢性治療のこの厄介な副作用に対するPREGの直接的な効果と、線条体のBDNFレベルと[ドーパミン受容体]相互作用を調節するPREGの能力を示す最初の報告である」と研究者らは結論付けた。