アジェンディアの ImPrint は乳がんサブグループにおける免疫療法の反応を予測します

シカゴ – 53 個の遺伝子で構成される免疫分類子は、免疫療法の利点とリスクのバランスをとることで、医師がトリプルネガティブでホルモン受容体 (HR) 陽性の HER2 陰性乳がん患者の治療を導くのに役立つ可能性があります。

土曜日に開催された米国臨床腫瘍学会の年次総会での発表で、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者デニス・ウルフ氏は、I-SPY2試験における5つの免疫腫瘍療法群における免疫マーカーの分析について報告した。 この研究では、Wolfらによって開発されたImPrintと呼ばれる分類器が反応を予測し、医師が重篤な免疫関連有害事象の利益とリスクのバランスをとり、患者にとって免疫療法を他の治療法よりも優先するかどうかを決定するのに役立つ可能性を示した。

化学療法を伴う術前免疫療法は、早期トリプルネガティブ乳がんの標準治療法ですが、すべての患者が腫瘍免疫薬に反応するわけではなく、これらの薬剤には毒性のリスクがあり、一部には永久的な損傷を引き起こす場合があります。 これらの免疫関連毒性には、甲状腺毒性、副腎不全、肺炎、大腸炎、肝炎、下垂体の炎症などが含まれます。 一方、HR 陽性乳がんに対しては、現在承認されている免疫療法はありません。

これまでの試験では、PD-L1発現、腫瘍浸潤リンパ球、腫瘍変異負荷、さまざまな遺伝子発現サインなどのバイオマーカーが、標準治療に対する病理学的完全反応と関連付けられていた。 しかし、化学療法のみに対する反応を予測するバイオマーカーと、化学療法と免疫療法への反応に関連するバイオマーカーを区別した研究はありません。 この新しい I-SPY2 分析で、研究者らは、化学療法に免疫療法を追加した場合の反応のバイオマーカーを特定しました。これは、相関研究で確認された場合、そのニーズを満たす可能性があります。

2022年、WolfらはCancer Cell誌に、薬剤反応をより正確に予測できる可能性があるHRおよびHER2状態を超えた生物学的特徴を利用した追加の乳がんサブタイプの開発について記載した研究を発表した。 彼らは、最も効果を発揮するバイオマーカーの組み合わせには、免疫、DNA修復、HER2管腔表現型が含まれることを発見しました。 この研究は、I-SPY2 内で ImPrint を評価する研究者の現在の取り組みの基礎を形成しました。

2010年に開始された適応型プラットフォーム試験であるI-SPY2では、研究者らは、高リスクのステージIIまたはIIIの乳がん患者を対象としたネオアジュバント環境における第III相研究の化学療法に追加される可能性のある治療薬を迅速に評価し、選択することを目指している。 対象となる主要評価項目は、乳房またはリンパ節に浸潤癌が残存しないこととして定義される病理学的完全寛解です。

I-SPY2に登録された患者は、HRとHER2の状態によって階層化され、Agendiaの70遺伝子発現MammaPrint検査で再発リスクが高いか超高いかを判定される。 最も反応性の高い患者サブセットにおけるその後の第 III 相試験で 85 パーセントを超える成功予測確率を持つ治療法の組み合わせは、試験を「卒業」します。 全体として、I-SPY2 は 2,500 人以上の患者で 22 の治療法をテストしました。

今回の解析に含まれるI-SPY2の5つの部門において、研究者らは抗PD-1療法および抗PD-L1療法と化学療法の併用、およびPARP阻害剤との抗PD-L1薬を試験した。 TLR9阻害剤を含む抗PD-1薬。 トリプルネガティブかつHR陽性、HER2陰性の乳がん患者に対するLAG3阻害剤を含む抗PD-1薬。 Wolf のグループは、7 つの免疫チェックポイント標的遺伝子、14 の免疫細胞亜集団サイン、3 つの T 細胞/B 細胞予後サイン、5 つの腫瘍免疫シグナル伝達サイン、TGF-β、エストロゲン/プロゲステロン受容体を含む、32 の連続的適格遺伝子発現バイオマーカーを評価しました。署名、および拡散署名。

バイオマーカーは、これらの治療群に参加した患者 342 人から収集された治療前の生検に由来し、研究者らは病理学的完全寛解との関連を調べた。 Wolf氏によると、分析の結果、治験群とサブタイプ間の明らかな違いが示され、トリプルネガティブグループよりもHR陽性グループの方が予測シグナルが多かったという。

「興味深いことに、トリプルネガティブグループの予測シグナルはすべてポジティブであり、これは、高い[バイオマーカー]レベルが[病理学的完全寛解]に関連していることを意味しますが、ER陽性グループでは、マスト細胞やESR1、高レベルは耐性と関連しています」とウルフ氏は語った。 ケモカインとサイトカインを顕著に特徴とする腫瘍免疫サインは、腫瘍免疫療法全体および受容体の状態全体にわたって、病理学的完全応答と最も一貫して関連していました。

研究者らは、多重免疫蛍光アッセイを使用して、空間測定基準を使用して腫瘍内の細胞型を特定し、それらの空間的関係を特徴付けました。 Wolf氏は、このアッセイにより、サブタイプおよびアームにわたる反応を最も予測する腫瘍免疫シグネチャが、より複雑な免疫蛍光の空間的近接測定と高度に相関しており、特にPD-1陽性免疫細胞とPD-L1陽性腫瘍細胞の高い空間的共局在が明らかになったと述べた。トリプルネガティブグループです。

Wolfらは、このデータを使用して研究グレードの免疫予測因子シグネチャを開発し、他のバイオマーカーと統合して乳がんの反応予測サブタイプを特定しました。これを治療戦略の指針として使用すると、より高いレベルの反応とより良い転帰が得られると考えられます。 その後、同社は Agendia と提携して、そのシグネチャを臨床グレードの腫瘍免疫反応予測装置である ImPrint に開発しました。これにより、米国食品医薬品局による治験機器免除 (IDE) が取得され、人体治験での使用が可能になりました。

研究者らは、I-SPY2 の 5 つの治​​療群にわたる HR 陽性疾患の患者 200 人のうち、29 パーセントが ImPrint 陽性であることを発見しました。 これらの患者の病理学的完全寛解率は 76 パーセントであったのに対し、ImPrint 陰性患者では 16 パーセントでした。 トリプルネガティブ疾患の患者 142 人のうち、51 パーセントが ImPrint 陽性で、病理学的完全奏効率は 75 パーセントであったのに対し、ImPrint 陰性グループでは 37 パーセントでした。

病理学的完全奏効率が最も高かったのは93パーセントで、抗PD-L1薬とPARP阻害剤で治療を受けたImPrint陽性HR陽性患者であった。 トリプルネガティブのサブグループでは、ImPrint 陽性患者の最も高い病理学的完全奏効率 (86%) が抗 PD-1 薬のみで観察されました。 全体として、すべての治療法を組み合わせた HR 陽性患者とトリプル陰性患者を合わせると、38 パーセントが ImPrint 陽性であり、病理学的完全奏効率は 75 パーセントでした。

Wolf は、PD-L1 陽性腫瘍細胞と PD-1 の共局在を反映して、ケモカインとサイトカインが優勢な腫瘍免疫サインは、トリプルネガティブ患者と HR 陽性 HER2 陰性患者の両方における腫瘍免疫薬に対する反応を予測できると結論付けました。陽性の免疫細胞。 同氏は、この研究は、ImPrint分類子がさまざまな免疫腫瘍療法に対する反応を予測するようであり、免疫療法に反応する可能性が非常に高い、これまで特徴づけられていなかったHR陽性、HER2陰性患者のサブセットを特定することを示していると付け加えた。 「ImPrintは、可能性のある利益と重篤な免疫関連の有害事象のリスクのバランスを最適化するために、[免疫腫瘍学療法]と他の治療法の優先順位を知らせる可能性がある」とウルフ氏は述べた。

ダナ・ファーバー癌研究所の腫瘍学者エリザベス・ミッテンドーフ氏はこの分析についてコメントし、「化学療法に[腫瘍免疫療法]を追加することで恩恵を受ける患者を特定するためのバイオマーカーが必要であることは明らかであり、私はPD-L1 発現にはならないでしょう。」

ImPrintが「ゴールデンタイムに向けて準備ができている」かどうかについてミッテンドルフ氏は、「ゴールデンタイムとは、試験や試験における層別化のための患者の識別の準備ができていることを意味するのであれば、その通りだと思います」と述べた。 そして現在、ImPrint は FDA から IDE を受け取り、I-SPY2 の次の反復で患者をランダム化するために使用されています。 「しかし、ゴールデンタイムが臨床ケアのことを意味するのであれば、答えは『まだ』です。」

ミッテンドーフ氏は、ウルフ氏とその共同研究者らは、化学療法に追加された免疫療法に対する反応と化学療法単独に対する反応をより適切に区別できるように ImPrint を改良する必要があると述べた。 「また、機会があれば、著者らに毒性を予測するシグネチャを開発するよう依頼したいと思います」と彼女は述べた。