ニトロソアミンのリスク軽減: 添加剤とサプライヤーの資格の重要な役割

添加剤の重要な役割とサプライヤーの資格

DFE Pharma GmbH & Co. KG による寄稿 | 2022 年 11 月 11 日

導入

医薬品中のニトロソアミンの評価は、製薬業界の多くの製剤担当者にとって大きな課題となっています。 2018年、欧州医薬品庁（EMA）は、ニトロソアミン不純物による汚染を理由に、バルサルタンを含むいくつかの医薬品のリコールを報告した。 ニトロソアミンは潜在的な遺伝毒性物質であり、一部はヒト発がん物質の可能性がある、またはその可能性があると分類されています (Brambilla および Martelli、2007)。 医薬品に一般的に含まれる 6 種類のニトロソアミンの最大許容摂取量制限は 26.5 ～ 96 ng/日の範囲です (EMA、2022a; US FDA、2021)。

ニトロソアミン不純物は通常、原薬の製造に由来するか、または有効期限の保管期間中に製剤中に形成されます。 原薬の製造中に形成されるニトロソアミンは、通常、後続のステップでパージするか、追加の精製ステップを実行できます。 ただし、最終医薬品で形成されるニトロソアミンを除去することはできません。 第二級アミンなどの脆弱な API の場合、適切な条件 (高温、酸性条件、液相など) で亜硝酸塩などのニトロソ化剤と反応してニトロソアミンが形成されることがあります。 図 1 は、亜硝酸塩との接触による第二級アミンの N-ニトロソアミン生成を示しています。 亜硝酸塩は、究極のニトロソ化剤である三酸化二窒素 (N2O3) とニトロシルイオン (NO+) の最も重要な前駆体です。 還元時に硝酸塩が亜硝酸塩に変換される可能性があるため、硝酸塩は第二の注目の的である(Boetzel et al., 2022; Lin, 1990; Nanda et al., 2021)。 亜硝酸塩は通常、低濃度でのみ存在することを考慮すると、高感度 API のニトロソアミンの蓄積は、剤形中に集合的に存在する亜硝酸塩の量に比例すると予想できます。

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