糖尿病治療薬ムンジャロがなぜ減量に効果があるのか

最新の話題の糖尿病薬セマグルチド（商品名オゼンピック、ウィゴビー、リベルサスでよく知られている）は、血糖値を制御し、体重を減少させるその能力で注目を集めている。 しかし、米国食品医薬品局が今年後半にイーライリリーの減量薬ティルゼパチド（商品名：Mounjaro）を承認することを検討しているため、医師や患者らはこれらの薬の中で最も強力なものはまだ登場しないと期待している。

リリー社がFDAに提出した研究で、同社はすでに2型糖尿病の治療薬として承認されているマウンジャロが最高用量で使用者の体重を最大15％減少させる可能性があることを示した。 セマグルチドは、インスリン分泌に関与するグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) という 1 つの分子を標的としますが、チルゼパタイドは、GLP-1 とグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP) の 2 つの分子を初めて標的とします。

Nature Metabolism に掲載された新しい研究では、国際的な研究者グループがイーライリリーおよびノボ ノルディスク (オゼンピックとウィゴヴィのメーカー) の科学者と協力して、チルゼパチドが血糖と体重にどのように強力な効果をもたらすかを理解しようとしました。 研究チームは、マウスと膵臓のヒトインスリン生成細胞の培養物の両方を用いて、この薬の二重作用の背後にある推進力をよりよく理解するために一連の実験を実施した。

「この分野の歴史的物語は、GIP は GLP-1 が行っていることすべてを行っているが、それほどうまくいっていないというものです」と、デューク大学医学部准教授でこの研究の主著者であるジョナサン キャンベルは言う。 研究者らは、GLP-1が膵臓の細胞に作用し、体内でグルコースを分解するインスリンの生成を刺激することを知っています。 また、消化器系にも作用し、脳に送られる空腹信号を抑制し、食欲を抑制します。 GIP にも同様の効果がありますが、一般にそれほど強力ではありません。

したがって科学者らは、チルゼパタイドが主に体内の GLP-1 受容体を活性化することによって機能することが判明すると予想し、GIP がさらなる影響を与えるかどうか疑問を抱いていました。 分子は非常に似ているため、両方をターゲットにしても必ずしも相加効果が得られるわけではありません。 その代わりに、2つの実体は同じ細胞受容体に結合するために競合する可能性があり、「両方が同時に同じドアを通過しようとしている」とキャンベル氏は言う。

しかし驚いたことに、研究チームはチルゼパチドが実際に強力なGIP反応を引き起こすことを発見した。 「GIP は不可欠でした」とキャンベル氏は言います。 実際、8人のボランティアから提供されたインスリン産生膵臓細胞の実験で、研究者らは、これらの細胞でGIPがブロックされ、薬剤がGIP受容体に結合するのを妨げた場合、その薬剤はインスリン産生を刺激する効果がないことを発見した。 GIP 受容体がブロックされなかった場合、細胞はインスリンを生成しました。

「それは私たちにとって驚きであり、私たちが考えていたこととは逆でした」と彼は言います。

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その理由は、ネズミと人間の違いに関係があるかもしれません。 科学者は、GIP や GLP-1 などが生体でどのように機能するかを理解するためにマウス モデルに大きく依存していますが、GIP 受容体はヒトの細胞では異なることが判明しました。 マウスとヒトの GLP-1 受容体の遺伝子配列は同一ですが、2 つの種の GIP 受容体の配列は同一ではありません。 GIPがどのように機能するかを理解する最も効率的な方法は、マウスの受容体のヒトバージョンを研究することであるため、これは問題です。 「機構の観点からチルゼパチドを調べたデータはすべて、主にマウスモデルで行われています」とキャンベル氏は言う。 「そこで私たちは、交絡変数があることを研究者が知っておくことが重要だと考えました。」

この研究は、最新クラスのGLP-1ベースの糖尿病薬と減量薬がGIPベースの薬と併用するとより効果的になるかどうかという疑問に答えるための興味深い第一歩となる。 インスリンの産生と体重に関与するプロセスを 1 つだけでなく複数にターゲットにすることがより効果的であるかどうかを調査するには、さらなる研究が必要となるでしょう。 もしそうなら、「医師は患者を治療するためのより多くの選択肢を与えるさまざまなツールを手に入れることになるでしょう」とキャンベル氏は言う。

「この研究は、グルコース制御のための主要な生物学的作用であるインスリン分泌にとって、GIPが非常に非常に重要であることを示しています」と彼は言う。 キャンベル博士は、その科学的ヒントをもとに、より多くのヒト細胞サンプルで GLP-1 と GIP を研究することで、これらの発見をさらに発展させたいと考えています。 そして、今回の試験のボランティアはさまざまなBMIを示していたが、糖尿病を患っていなかったので、血糖と体重をコントロールする最も効率的な方法をより適切に分離するために、その状態にある人々の細胞も含めることが重要であると彼は言う。

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